Les scientifiques de l’École de médecine de l’UNC ont montré pour la première fois que la thérapie génique postnatale pourrait prévenir ou inverser de nombreux effets délétères d’une maladie génétique rare appelée syndrome de Pitt-Hopkins. Ce difficulty du spectre autistique se caractérise par un retard de développement sévère, une déficience intellectuelle, des anomalies de la respiration et des mouvements, de l’anxiété, de l’épilepsie et des anomalies faciales légères mais distinctives.
Les scientifiques, qui rapportent leurs résultats dans la revue eLife, ont mis au place une technique expérimentale de form thérapie génique pour restaurer l’activité normale du gène déficient chez les personnes atteintes du syndrome de Pitt-Hopkins. Chez les souris nouveau-nées qui modélisent autrement le syndrome, le traitement a empêché l’émergence de signes de maladie, notamment un comportement anxieux, des problèmes de mémoire et des schémas d’expression génique anormaux dans les cellules cérébrales affectées.
« Cette première démonstration de preuve de principe suggère que la restauration de niveaux normaux du gène du syndrome de Pitt-Hopkins est une thérapie viable pour le syndrome de Pitt-Hopkins, qui n’a autrement aucun traitement spécifique », a déclaré l’auteur principal Ben Philpot, PhD, Kenan Distinguished Professeur de biologie cellulaire et de physiologie à l’UNC School of Medication et directeur associé du UNC Neuroscience Centre.
La plupart des gènes sont hérités par paires, une copie de la mère et une du père. Le syndrome de Pitt-Hopkins survient chez un enfant lorsqu’une copie du gène TCF4 est manquante ou mutée, ce qui entraîne un niveau insuffisant de protéine TCF4. En règle générale, cette délétion ou mutation se produit spontanément dans l’ovule ou le spermatozoïde parental avant la conception, ou dans les premiers stades de la vie embryonnaire après la conception.
Approximativement 500 cas seulement du syndrome ont été signalés dans le monde depuis sa première description par des chercheurs australiens en 1978. Mais personne ne connaît la véritable prévalence du syndrome certaines estimations suggèrent qu’il pourrait y avoir additionally de 10 000 cas aux États-Unis seulement.
Le TCF4 étant un gène « facteur de transcription », un interrupteur principal qui contrôle les activités d’au moins des centaines d’autres gènes, sa perturbation dès le début du développement entraîne de nombreuses anomalies du développement. En principe, prévenir ces anomalies en rétablissant l’expression normale du TCF4 le plus tôt achievable est la meilleure stratégie de traitement, mais elle n’a pas encore été testée.
L’équipe de Philpot, dirigée par le premier auteur Hyojin (Sally) Kim, PhD, un étudiant diplômé du laboratoire Philpot au cours de l’étude, a développé un modèle murin du syndrome de Pitt-Hopkins dans lequel le niveau de la variation souris de TCF4 pourrait être réduit de moitié de manière fiable. Ce modèle de souris a montré de nombreux signes typiques de la maladie. La restauration de la pleine activité du gène dès le début de la vie embryonnaire a totalement prévenu ces signes. Les chercheurs ont également trouvé des preuves dans ces expériences initiales que l’activité des gènes devait être restaurée dans pratiquement tous les sorts de neurones pour empêcher l’émergence des signes de Pitt-Hopkins.
Les chercheurs ont ensuite mis en spot une expérience de preuve de concept modélisant une stratégie de thérapie génique dans le monde réel. Chez des souris modifiées chez lesquelles environ la moitié de l’expression de la model souris de Tcf4 était désactivée, les chercheurs ont utilisé une enzyme délivrée par un virus pour réactiver l’expression manquante dans les neurones, juste après la naissance des souris. Les analyses des cerveaux ont montré cette restauration de l’activité au cours des semaines suivantes.
Même si les souris traitées avaient des cerveaux et des corps modérément furthermore petits que les souris normales, elles n’ont pas développé bon nombre des comportements anormaux observés chez les souris modèles Pitt-Hopkins non traitées. L’exception était le comportement inné de design du nid, dans lequel les souris traitées semblaient anormales au début, bien que leurs capacités soient revenues à la normale en quelques semaines.
Le traitement a au moins en partie inversé deux autres anomalies observées chez les souris non traitées : les niveaux altérés des gènes régulés par le TCF4 et les schémas altérés de l’activité neuronale tels que mesurés dans les enregistrements électroencéphalographiques (EEG).
« Ces découvertes laissent espérer qu’une long run thérapie génique apportera des avantages significatifs aux personnes atteintes du syndrome de Pitt-Hopkins, même lorsqu’elles seront livrées après la naissance elle ne nécessitera pas de diagnostic et de traitement in utero », a déclaré Kim.
Philpot et son laboratoire prévoient maintenant d’explorer l’efficacité de leur stratégie lorsqu’elle est appliquée à des souris Pitt-Hopkins à des stades ultérieurs de la vie. Ils prévoient également de développer une thérapie génique expérimentale dans laquelle le gène TCF4 humain lui-même sera délivré par un virus dans un modèle de souris Pitt-Hopkins – une thérapie qui pourrait finalement être testée chez les enfants atteints du syndrome de Pitt-Hopkins.
« Nous allons travailler sur une thérapie génique, mais nos résultats ici suggèrent qu’il existe d’autres approches de restauration du TCF4 qui pourraient fonctionner, y compris des traitements qui stimulent l’activité de la bonne copie du TCF4 restante », a déclaré Philpot.
La recherche a été soutenue par la subvention Ann D. Bornstein de la Fondation de recherche Pitt-Hopkins, l’Institut nationwide des problems neurologiques et des incidents vasculaires cérébraux (R01NS114086), le Conseil estonien de la recherche et le Centre des maladies orphelines de l’École de médecine Perelman de l’Université. de Pennsylvanie (MDBR-21-105-Pitt Hopkins).
