Les mutations, qui se produisent continuellement dans chaque cellule de notre corps, contribuent largement au cancer, au vieillissement et à la neurodégénérescence. Bien que l’exposition à des produits chimiques mutagènes ou des erreurs dans les processus cellulaires lors de la réplication de l’ADN contribuent à ces mutations, la distribution exacte et les schémas de ces changements sur les chromosomes humains sont restés jusqu’à présent un mystère.
- Les mutations de l'ADN contribuent largement au cancer, au vieillissement et à la neurodégénérescence.
- Une analyse génomique de plus de 4 000 tumeurs a révélé des modèles inattendus dans les risques de mutation entre individus.
- Des perturbations dans des gènes suppresseurs de tumeurs ont été identifiées comme des facteurs d’influence clés sur les risques de mutation, offrant ainsi un aperçu unique de l’évolution du cancer.
Le Dr Fran Supek, chercheur à l#39ICREA et responsable du laboratoire de science des données génomiques à l#39IRB Barcelone, et Marina Salvadores, doctorante dans le même laboratoire, se sont plongés dans le paysage des mutations de l#39ADN, dévoilant des modèles inattendus qui différencient les individus en termes de risque de mutation..
Des travaux antérieurs du laboratoire ont identifié un « correcteur orthographique génomique », un mécanisme de réparation de l#39ADN consacré à la réduction des risques de mutation dans des parties clés des chromosomes humains. S#39appuyant sur ces résultats, la présente étude visait à déterminer si le risque de mutation varie entre les individus et, si c#39est le cas, à identifier les mécanismes à l#39origine de ces différences.
« Cette recherche élargit non seulement notre compréhension des facteurs influençant la distribution du taux de mutation, mais elle a également des implications significatives sur l#39évolution du most cancers, les stratégies thérapeutiques et les progrès de la médecine régénérative », explique le Dr Supek.
Une analyse génomique du « huge data »
Pour répondre à ces thoughts, les chercheurs ont mené une analyse complète des séquences génomiques de additionally de 4 000 tumeurs provenant de divers organes. Contrairement aux études précédentes axées sur les risques de mutation spécifiques aux tissus, cette étude ciblait spécifiquement les différences individuelles en matière de susceptibilité aux mutations.
En employant une approche génomique de « mégadonnées », l’équipe a utilisé des algorithmes d’apprentissage automatique pour identifier des modèles récurrents dans les segments chromosomiques. Ils ont découvert 13 modèles distincts, dont 10 correspondant à différents forms de tissus. De manière inattendue, les trois profils restants ont été observés dans presque tous les tissus, révélant ainsi que la densité des mutations dans des gènes spécifiques varie considérablement d’un individu à l’autre.
Joindre les factors
Pour comprendre ces tendances inattendues, les chercheurs ont examiné des données supplémentaires, notamment l’expression des gènes et les aberrations génétiques, dans les cellules cancéreuses. L#39analyse a révélé une corrélation surprenante entre l#39augmentation de la prolifération cellulaire et les modifications des risques de mutation. Des perturbations dans deux gènes cruciaux suppresseurs de tumeurs, TP53 et RB1, connus pour réguler le cycle de division cellulaire, ont été identifiées comme des facteurs d#39influence clés, provoquant des modifications du risque de mutations entre les chromosomes.
Ces segments chromosomiques présentaient non seulement des risques de mutation altérés, mais également un « remodelage » à grande échelle de régions chromosomiques habituellement inactives. « Ce remodelage, corrélé à une prolifération cellulaire accrue, reflète les changements dans les risques de mutation, fournissant ainsi un aperçu one of a kind de l#39interaction entre les mutations et les altérations épigénétiques », explique Marina Salvadores, première auteure de l#39étude.
Décoder l’évolution du most cancers
Les implications de cette étude s’étendent au-delà de la recherche fondamentale. En identifiant les gènes cancérigènes les additionally affectés par les changements de risque de mutation entre individus, les scientifiques ont fourni une feuille de route pour anticiper la trajectoire de l’évolution du most cancers. Ces connaissances sont particulièrement pertinentes pour anticiper les réponses au traitement du cancer, motor vehicle elles peuvent aider à prédire le développement de mutations de résistance aux médicaments dans les tumeurs.
L’étude offre également des informations précieuses sur l’épigénétique des cellules humaines, soulignant que l’épigénome subit des changements spectaculaires en réponse à une prolifération cellulaire accrue ou perturbée. Cette compréhension a des implications potentielles pour la reprogrammation cellulaire et la médecine régénérative, ouvrant de nouvelles voies pour de futures recherches et interventions thérapeutiques.
Cette étude a reçu un financement de l#39ERC et du ministère espagnol de Ciencia e Innovación.
