L’épidémie d’opioïdes aux États-Unis a fait payer un tribut incalculable aux individus et aux communautés, créant un besoin urgent d’analgésiques alternatifs. La recherche de traitements non opioïdes est cruciale, non seulement pour atténuer les risques de dépendance et de surdose, mais également pour développer des outils de gestion de la douleur qui restent efficaces sans induire de tolérance ni d’autres effets secondaires difficiles chez les people.
Une nouvelle recherche de l’Université de Chicago a identifié une voie de signalisation alternate dans le cerveau des souris qui soulage la douleur, même chez les animaux ayant développé une tolérance aux opioïdes. L’étude, publiée dans Neuron en septembre, a également montré que le soulagement de la douleur par cette voie n’induisait pas de tolérance, ne créait pas de symptômes de sevrage après l’arrêt du traitement et n’activait pas les systèmes de récompense, limitant ainsi le risque de dépendance et en faisant une voie viable vers développer un soulagement efficace et non opioïde de la douleur.
« Il existe plusieurs catégories de traitements non opioïdes, mais la mauvaise nouvelle est que rien n’est actuellement similar aux opioïdes en termes de niveau de soulagement de la douleur », a déclaré Daniel McGehee, PhD, professeur d’anesthésie et de soins intensifs à UChicago et auteur principal de la nouvelle étude. étude. « Toute substitute est une possibility bienvenue, et nous avons trouvé ici des circuits de contrôle de la douleur qui peuvent produire un soulagement similaire à celui que nous constatons avec l’activité opioïde, sans les inconvénients. »
Un circuit différent pour soulager la douleur
Le gris périaqueducal ventrolatéral (vlPAG) est une zone du cerveau qui constitue un carrefour significant des systèmes qui contrôlent la douleur. Des recherches antérieures ont montré que la stimulation électrique et les traitements pharmacologiques ciblant cette région peuvent soulager la douleur, bien que les circuits non opioïdes qui modifient la douleur par des changements d’activité dans cette partie du cerveau soient moins bien étudiés. L’un de ces circuits implique le neurotransmetteur acétylcholine, qui affecte l’activité de plusieurs get-togethers du cerveau. Le ciblage des récepteurs de l’acétylcholine peut modifier les réponses à la douleur, mais les mécanismes par lesquels l’acétylcholine produite naturellement régule les circuits de contrôle de la douleur dans le vIPAG n’ont pas été explorés.
McGehee et Shivang Sullere, PhD, ancien étudiant diplômé du Comité de neurobiologie de l’UChicago, maintenant chercheur postdoctoral à la Harvard Clinical College et leading auteur de la nouvelle étude, ont étudié la dynamique de la libération de l’acétylcholine dans cette zone du cerveau sous divers états douloureux, comme l’inflammation, la neuropathie chronique ou la douleur aiguë. Le laboratoire de McGehee a publié un article en 2017 montrant que le ciblage d’un récepteur de l’acétylcholine dans le vIPAG appelé alpha-7 (⍺7) produisait un effet analgésique. On pourrait s’attendre à ce que le corps en profite et libère davantage d’acétylcholine dans un scénario douloureux, mais les chercheurs ont plutôt constaté l’effet inverse : il était supprimé. L’équipe a ensuite cherché à comprendre comment et pourquoi cela se produisait.
Le récepteur ⍺7 est généralement un récepteur excitateur, ce qui signifie qu’il génère in addition d’activité dans le système nerveux. Mais lorsque les chercheurs ont injecté un médicament qui stimule ⍺7 aux souris, l’état excité first des cellules a rapidement cédé la put à un état de calme prolongé, produisant un effet analgésique qui a duré plusieurs heures.
« C’était un résultat énorme et extrêmement inattendu », a déclaré McGehee. « L’inhibition persistante n’était pas du tout sur notre radar. Cela a toujours été une énigme pour moi, mais nous avons constaté qu’il y avait un recrutement d’une autre voie de signalisation qui altère la fonction des canaux potassiques et provoque l’arrêt de ces cellules. »
Lorsque l’équipe a testé les effets de l’augmentation de l’acétylcholine chez des souris tolérantes aux opioïdes, elle a constaté les mêmes effets analgésiques à lengthy terme. En effet, le récepteur de l’acétylcholine fait partie d’une voie différente de celle utilisée par les opioïdes : les deux fonctionnent indépendamment et si une tolérance se développe dans les circuits des opioïdes, les effets de l’acétylcholine ne sont pas modifiés. Les animaux n’ont pas non moreover montré de signes de dépendance ou de préférence pour les environnements dans lesquels ils ont reçu le médicament qui stimule davantage l’acétylcholine en l’absence de douleur, ce qui est un bon signe qu’il n’a pas de propriétés addictives.
Des expériences d’imagerie distinctes ont également montré que des niveaux d’activité additionally élevés dans les cellules exprimant ⍺7 étaient corrélés à des niveaux additionally élevés de douleur ressentie par les animaux : lorsque ces mêmes cellules étaient supprimées, la douleur était également réduite.
« Non seulement ces cellules soulagent la douleur, mais elles reflètent également avec précision l’état douloureux de l’organisme. Grâce à des méthodes d’imagerie, nous pouvons surveiller de manière reproductible ces neurones et l’acétylcholine dans le vlPAG. Cela nous fournit un biomarqueur précieux pour l’état douloureux d’un organisme », « , a déclaré Sullere. « Ce rôle inexploré de l’acétylcholine indique également son implication potentielle dans les processus centraux de sensibilisation qui contribuent au développement de douleurs chroniques. La modification de la signalisation de l’acétylcholine offre la possibilité de soulager la douleur et de prévenir l’établissement d’un état de douleur chronique. »
Opportunités pour de nouveaux médicaments analgésiques
Les résultats de ces travaux laissent entrevoir de multiples opportunités pour développer de nouveaux médicaments contre la douleur, soit en stimulant la libération d’acétylcholine, soit en ciblant les récepteurs ⍺7. McGehee a déclaré que les médicaments ciblant ces récepteurs ont été testés pour plusieurs maladies, mais pas encore comme analgésiques.
« Il s’agit d’une cible potentiellement précieuse pour le nouveau développement d’analgésiques », a-t-il déclaré. « Nous voyons que l’inhibition de ces cellules est importante en termes de contrôle de la douleur, et c’est un mécanisme très profond qui fonctionne à merveille et à un degré similaire à celui que nous observons avec les opioïdes. »
L’étude a été financée par les National Institutes of Wellness (subventions R21DA046184, R21NS120582 et R21NS110371). Alissa Kunczt, ancienne étudiante à UChicago et maintenant inscrite au programme MD/PhD de l’Université du Wisconsin à Madison, était un auteur supplémentaire.
