La myéline est une gaine isolante autour des axones – les processus reliant les cellules nerveuses – qui est principalement composée de lipides et de protéines. Il permet une conduction rapide des signaux électriques et soutient l’intégrité et la fonction neuronales. Dans le système nerveux central, la myéline est formée de cellules gliales spécialisées appelées oligodendrocytes. Les faisceaux de fibres myélinisées sont particulièrement vulnérables à divers processus pathogènes et les maladies de la myéline sont souvent associées à une irritation chronique du système nerveux. Un bon exemple est la sclérose en plaques, une maladie neurologique grave et fréquente dans laquelle les cellules immunitaires entraînent la démyélinisation, c’est-à-dire la perte de myéline. Cependant, les réactions immunitaires inadaptées contribuent également à d’autres difficulties associés aux anomalies de la myéline, notamment aux maladies héréditaires et liées au vieillissement.
Il est crucial de noter que la dégénérescence des axones et des neurones est un déterminant majeur de la gravité clinique de ces problems. Il est généralement admis que la perte de myéline entraîne une vulnérabilité accrue des axones dénudés à un milieu inflammatoire toxique et aboutit finalement à leur disparition. Cette vision purement préjudiciable de la démyélinisation est remise en question par une étude récente menée au Département de neurologie sous la course de l’auteur et conférencier correspondant, le Dr Janos Groh de la part de neurobiologie du développement (Prof. Dr Rudolf Martini, hôpital universitaire de Würzburg) et en collaboration avec le Institut de neurobiologie moléculaire (Prof. Dr. Mikael Simons, Université procedure de Munich). Soutenus par le professeur Dr Antoine-Emmanuel Saliba de l’Institut Helmholtz de recherche sur les bacterial infections à ARN (Würzburg) et des équipes de chercheurs de Hanovre et de Cambridge, ils publient désormais les résultats de leur étude dans la revue scientifique Mother nature Communications.
Les défauts du gène de la myéline provoquent des réactions immunitaires distinctes
Pour étudier la relation entre la perte de myéline et la dégénérescence des axones, les chercheurs ont étudié des modèles murins de maladies rares porteurs de défauts dans la principale protéine myéline du système nerveux central. « Ces modèles de maladies monogénétiques rares offrent des opportunités uniques pour révéler des mécanismes largement pertinents pour des problems beaucoup additionally fréquents », explique Rudolf Martini. Les scientifiques avaient précédemment découvert que la formation de myéline anormale ou « mauvaise » chez ces souris entraînait une réaction inflammatoire comprenant une accumulation de cellules T CD8+ cytotoxiques. Dans les modèles de maladies analysés, ces cellules immunitaires adaptatives ciblent et endommagent les segments de fibres présentant une myéline anormale, rappelant la sclérose en plaques.
Étonnamment et contrairement à l’opinion dominante, ils ont découvert une relation inverse entre la perte d’axones et la démyélinisation en comparant les modèles de maladie. Les fibres qui restaient myélinisées malgré l’attaque chronique des cellules T présentaient un risque moreover élevé de dégénérer, tandis que celles qui perdaient leur myéline survivaient. De in addition, les déficits comportementaux des souris étaient furthermore clairement corrélés à la neurodégénérescence qu’à la démyélinisation.
Persistance de la myéline anormale comme facteur de risque de dégénérescence axonale
« Cette relation inverse était inattendue et nous a incité à étudier moreover en détail les interactions entre des oligodendrocytes anormaux et un autre form de cellules immunitaires appelé microglie », explique Janos Groh. Les microglies sont des cellules du système immunitaire inné qui peuplent le système nerveux central et peuvent orchestrer des réactions immunitaires néfastes et bénéfiques. Dans leur étude, les auteurs ont utilisé différentes approches pharmacologiques pour moduler l’élimination de la myéline anormale par les microglies. Nous montrons que l’élimination efficace de la myéline perturbée par les microglies sous l’effet d’une attaque immunitaire adaptative permet la survie des axones à des stades de dommages réversibles. » Groh ajoute. Ainsi, un engainage persistant avec une « mauvaise » myéline semble être pire pour les neurones que la perte de myéline. du moins lorsque la myéline est ciblée par l’immunité adaptative.
Les oligodendrocytes soumis à une attaque immunitaire nuisent activement aux axones
Les scientifiques pourraient également identifier un mécanisme par lequel les oligodendrocytes attaqués par les cellules T nuisent à leurs partenaires axonaux. Ils ont découvert une réponse de constriction aberrante au niveau des processus myélinisants enroulés autour des axones. « Lorsque nous avons inhibé cette constriction aberrante en paralysant les filaments du cytosquelette, nous avons pu réduire la dégénérescence des axones », résume Groh. « L’attaque des lymphocytes T semblait inciter les oligodendrocytes à étrangler les axones comme un serpent constricteur », ajoute Martini.
« Quelle est la signification biologique de ces processus hautement organisés mais automutilants ? », demande Martini. Les chercheurs pensent que ces réactions des oligodendrocytes peuvent être bénéfiques dans d’autres circumstances, comme des lésions du système nerveux. Cependant, l’induction aberrante de ces mécanismes immunitaires pourrait constituer une réponse néfaste dans de nombreuses maladies. Selon Groh et Martini, leur étude a identifié des cibles potentielles pour le traitement des maladies associées à des anomalies de la myéline et à une irritation du système nerveux. De furthermore, ils soulignent que les nouvelles approches thérapeutiques pour les maladies de la myéline devraient idéalement bloquer les réponses immunitaires néfastes tout en permettant des réponses immunitaires bénéfiques, comme l’élimination de la « mauvaise » myéline. Cela pourrait contribuer à favoriser les mécanismes de résilience neuronale, condition préalable à la guérison des lésions du système nerveux.
