Une issue parallèle affecte également naturellement les chiens, qui présentent généralement des symptômes de la maladie à l’âge de 6 semaines et y succombent en quelques mois. Une étude dans le Journal of Clinical Investigation (JCI), dirigée par Charles Vite de l’École de médecine vétérinaire, décrit une thérapie génique efficace pour la maladie de Krabbe chez les chiens avec un effects resilient. Les chiens qui ont reçu le traitement ont vécu jusqu’à 4 ans et as well as sans symptômes significatifs. Le travail met en évidence le potentiel d’une approche de traitement similaire chez les enfants.
« Cette maladie n’a pas de bon traitement », déclare Vite, professeur de neurologie et auteur principal des nouveaux travaux. «Nous étudions cette maladie chez le chien depuis les années 1990, mais c’est vraiment le passage à un nouveau vecteur de thérapie génique qui nous a donné une chance de la traiter avec un grand effet sur le système nerveux.
La maladie de Krabbe fait partie d’un groupe d’affections appelées maladies de stockage lysosomal, caractérisées par une accumulation de matériaux dans de petits récipients appelés lysosomes à l’intérieur des cellules. Normalement, le gène GALC code une enzyme qui décompose les lipides dans le corps. Dans la maladie de Krabbe, le GALC muté provoque une accumulation de lipides, entraînant une croissance déformée du revêtement lipidique des cellules nerveuses, la gaine de myéline, entraînant une altération de la signalisation des cellules nerveuses. En conséquence, les enfants atteints de la maladie de Krabbe présentent des symptômes neurologiques progressifs, notamment la cécité, la surdité et la paralysie.
Une greffe de moelle osseuse au cours du premier mois de vie peut empêcher l’apparition de symptômes chez environ 30% des nourrissons, mais la procédure est extrêmement risquée. «Un nouveau traitement est vraiment nécessaire», dit Vite.
La maladie de Krabbe a été l’une des premières maladies génétiques pédiatriques pour lesquelles un trouble héréditaire parallèle a été trouvé chez le chien. Les chiens atteints de la maladie font partie du centre de référence de Penn Vet pour les modèles animaux de maladies génétiques humaines, ce qui permet d’enquêter sur de nouvelles thérapies.
Pour atténuer les effets de la maladie, les chercheurs savaient qu’il était critical d’obtenir une version saine du gène GALC dans le cerveau. Ils ont pu progresser dans ce sens en utilisant un vecteur particulier pour délivrer le gène GALC, le vecteur AAV9, qui a été utilisé efficacement dans des thérapies géniques expérimentales pour d’autres maladies neurologiques et semble être le meilleur candidat pour l’approbation de la Fda.
Le web site de livraison était également important. «Nous avons décidé d’injecter dans le liquide céphalorachidien par l’arrière de la tête, ce qui est le moyen le in addition efficace d’atteindre le cerveau», déclare Vite.
Les chercheurs ont utilisé à la fois une dose élevée et une faible dose de thérapie génique, l’administrant à des chiens âgés de deux semaines, avant l’apparition des symptômes, ou de six semaines, après que les symptômes neurologiques aient commencé à apparaître.
Vite et ses collègues craignaient que le basic fait de délivrer une copie normale de GALC ne soulage pas complètement les symptômes de la maladie, qui résultent en partie de l’accumulation d’un composé toxique appelé psychosine à partir du métabolisme errant de l’enzyme mutante GALC. Mais l’équipe était enthousiasmée par les résultats spectaculaires.
Les chiens qui ont reçu la thérapie génique à haute dose avant l’apparition des symptômes avaient non seulement une myélinisation saine dans leur cerveau, mais la thérapie génique a également maintenu la myélinisation du système nerveux périphérique. «Ce fut une énorme shock pour nous», déclare Vite. « Le fait que l’injection d’une thérapie génique dans le liquide céphalo-rachidien puisse avoir un effet positif sur le système nerveux central et périphérique était vraiment excitant. » Ces chiens ont également vécu sans symptômes pendant in addition de quatre ans.
Même les chiens traités après avoir commencé à présenter des symptômes ont vécu beaucoup plus longtemps avec la thérapie que sans elle. Cependant, la dose in addition faible de thérapie génique a entraîné une forme intermédiaire de la maladie, soulignant l’importance de déterminer la dose correcte lors de la traduction des résultats aux enfants.
Allison Bradbury, ancienne chercheuse postdoctorale de Vite et auteur principal du doc JCI, est maintenant enquêteur au Nationwide Kid’s Hospital et suivra les travaux pour comprendre comment les niveaux de psychosine sont réduits par la thérapie dans tout le corps.
Le groupe de Vite, quant à lui, espère déterminer remark les différences de taille et de biologie entre les chiens et les enfants peuvent être utilisées pour identifier une dose efficace pour les deux.
Et compte tenu de l’effet de la thérapie observée par l’équipe sur les nerfs périphériques, Vite est dynamisé par les perspectives d’une telle approche non seulement dans la maladie de Krabbe mais dans d’autres maladies qui impliquent le système nerveux périphérique.
«L’espoir est d’utiliser le modèle comme une méthode pour comprendre les mécanismes à l’œuvre dans les nerfs périphériques et remark nous pouvons cibler les neuropathies périphériques», explique Vite.
L’étude a été soutenue par les Nationwide Institutes of Wellness (subventions NS096087, OD010939, NS093898, Hd096115 et NS065808).
