Les scientifiques ont créé un nouveau traitement contre les traumatismes crâniens (TCC) qui a réduit les lésions cérébrales de 56 % et réduit considérablement les niveaux d#39swelling locale chez les porcs. La nouvelle approche exploite les macrophages, un style de globules blancs qui peuvent augmenter ou diminuer l’inflammation dans le corps en réponse à une an infection et à une blessure. L#39équipe a créé des microparticules en forme de disque appelées « sacs à dos » contenant des molécules anti-inflammatoires, puis les a attachées directement aux macrophages. Ces molécules maintenaient les cellules dans un état anti-inflammatoire lorsqu’elles arrivaient au site de la lésion cérébrale, leur permettant ainsi de réduire l’inflammation locale et d’atténuer les dommages causés. La recherche est rapportée dans PNAS Nexus.
« Chaque année, des thousands and thousands de personnes souffrent d#39un traumatisme crânien, mais il n#39existe actuellement aucun traitement au-delà de la gestion des symptômes. Nous avons appliqué notre technologie de sac à dos cellulaire – que nous utilisions auparavant pour améliorer la réponse inflammatoire des macrophages aux tumeurs cancéreuses – pour délivrer des anti-inflammatoires localisés. « un traitement inflammatoire dans le cerveau, qui aide à atténuer la cascade d#39swelling incontrôlée qui provoque des lésions tissulaires et la mort dans un modèle pertinent pour l#39homme », a déclaré l#39auteur principal Samir Mitragotri, Ph.D. dans le laboratoire duquel la recherche a été réalisée. Mitragotri est membre du corps professoral du Wyss Institute de l#39Université Harvard et professeur Hiller de bio-ingénierie et professeur Hansjörg Wyss d#39ingénierie d#39inspiration biologique à la John A. Paulson Faculty of Engineering and Applied Sciences (SEAS) de Harvard.
Arrêter un educate d’inflammation incontrôlable
Aux États-Unis, as well as d#39un million de personnes souffrent chaque année d#39un traumatisme crânien (TCC), approximativement 230 000 d#39entre elles sont hospitalisées et près de 70 000 meurent de results in liées au TCC. Il n#39existe actuellement aucun traitement pour les dommages causés aux tissus cérébraux lors d#39un traumatisme crânien, au-delà de la gestion des symptômes du affected individual. L’un des principaux facteurs responsables des dommages causés par le TBI est une cascade inflammatoire incontrôlée dans le cerveau.
À mesure que les cellules meurent sous l’impact, elles libèrent un cocktail de molécules de cytokines pro-inflammatoires qui attirent les cellules immunitaires pour nettoyer les dégâts. Mais les mêmes molécules de cytokines peuvent également perturber la barrière hémato-encéphalique, ce qui provoque une fuite de sang dans le cerveau. L’accumulation de sang dans le cerveau provoque un gonflement, une altération de l’apport d’oxygène et une augmentation de l’inflammation, et crée un cercle vicieux de saignements et de dommages qui entraîne encore plus de mort cellulaire.
Le laboratoire Mitragotri a vu une opportunité dans ce problème.
« On pense généralement que les thérapies anti-inflammatoires peuvent être efficaces pour traiter les traumatismes crâniens, mais jusqu#39à présent, aucune d#39entre elles ne s#39est avérée efficace en clinique. Nos travaux antérieurs avec les macrophages nous ont montré que nous pouvons utiliser notre technologie de sac à dos pour orienter efficacement leur comportement à leur arrivée. » » » sur le web page de la blessure. Puisque ces cellules sont déjà des acteurs actifs dans la réponse immunitaire naturelle du corps à un TBI, nous avions l#39intuition que nous pourrions augmenter cette biologie préexistante pour réduire les dommages initiaux « , a déclaré le co-premier auteur Rick Liao, Ph.D.. chercheur postdoctoral au Wyss Institute et SEAS.
« Corps, guéris-toi »… avec des sacs à dos
Les macrophages sont des cellules très malléables et peuvent « basculer » entre des états professional-inflammatoires et anti-inflammatoires. Alors que les travaux antérieurs de l#39équipe sur le cancer visaient à maintenir les macrophages dans un état pro-inflammatoire lorsqu#39ils arrivent dans le microenvironnement réduisant l#39irritation d#39une tumeur, ce nouveau projet tenterait de faire le contraire : maintenir les macrophages « calmes » dans le contexte criblé d’inflammation d’une lésion cérébrale.
Pour ce faire, ils ont utilisé un « sac à dos » en forme de disque qu#39ils avaient précédemment conçu pour traiter la sclérose en plaques et qui contenait des couches de deux molécules anti-inflammatoires : la dexaméthasone, un stéroïde, et l#39interleukine-4, une cytokine qui stimulate les macrophages à adopter un anti-inflammatoire. -état inflammatoire. Ils ont ensuite incubé ces microparticules avec des macrophages humains et porcins in vitro et ont constaté que les sacs à dos adhèrent de manière stable aux cellules sans provoquer d#39effet négatif. Ils ont également observé que l’application de leurs sacs à dos diminuait l’expression de biomarqueurs professional-inflammatoires et augmentait l’expression de biomarqueurs anti-inflammatoires, maintenant les macrophages du porc dans un état de guérison.
Mais pour prouver que ce changement fonctionnerait dans le corps, ils ont dû tester in vivo les macrophages porteurs du sac à dos. Ils ont choisi les porcs comme organisme modèle parce que les constructions de leur cerveau et leurs réponses aux blessures imitent additionally fidèlement celles des humains que celles des souris.
« Notre additionally grand défi dans ce projet a probablement été d#39augmenter la creation pour correspondre à ce dont nous avions besoin pour mener les expériences. Nos études précédentes ont été réalisées sur des rongeurs, ce qui a nécessité approximativement deux tens of millions de macrophages et quatre hundreds of thousands de sacs à dos administrés par sujet. Pour l#39étude sur le porc, nous il fallait 100 millions de macrophages et 200 millions de sacs à dos par sujet — à l#39échelle de ce qui serait administré chez l#39homme — et beaucoup de mains secourables », a déclaré la co-première auteure Neha Kapate, Ph.D. boursière postdoctorale au Wyss Institut et SEAS. L#39équipe finale était composée de as well as de 20 membres provenant du Wyss Institute, de Harvard, du MIT et du Mass General Clinic (MGH).
Une fois qu#39ils ont généré suffisamment de macrophages porcins, ils les ont infusés dans le sang des porcs quatre heures après un traumatisme crânien. Sept jours furthermore tard, ils ont analysé le cerveau des animaux. Les porcs ayant reçu le traitement aux macrophages présentaient une concentration élevée de cellules dans la zone entourant immédiatement le site de la blessure, leurs lésions étaient 56 % additionally petites et les hémorragies étaient significativement moins nombreuses que chez les animaux non traités.
Les cellules immunitaires locales présentaient également une quantité plus faible d#39un marqueur d#39activation pro-inflammatoire appelé CD80, indiquant que les macrophages avaient réussi à contrôler les dommages en réduisant l#39irritation dans le cerveau. Corroborant ces données, les niveaux de deux biomarqueurs solubles de l’inflammation dans le sang et le liquide céphalo-rachidien étaient moreover faibles chez les animaux traités que chez les animaux non traités. Le traitement aux macrophages n’a également provoqué aucun effet négatif.
L#39équipe prévoit de mener de futures études visant à élucider exactement remark leur thérapie anti-inflammatoire par les macrophages affecte l#39intégrité de la barrière hémato-encéphalique afin de prévenir les saignements, ce qui pourrait également être prometteur pour traiter d#39autres affections telles que les incidents vasculaires cérébraux hémorragiques.
« La sensibilité des macrophages à leur environnement community a historiquement empêché les scientifiques de tirer pleinement parti de leurs capacités de modulation immunitaire. Cette étude impressionnante décrit une thérapie basée sur les macrophages véritablement nouvelle et potentiellement puissante pour traiter l#39swelling qui est à l#39origine de tant de maladies humaines. maladies d#39une manière efficace et non invasive qui fonctionne avec la biologie plutôt que contre elle », a déclaré le directeur fondateur de Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D. Ingber est également professeur Judah Folkman de biologie vasculaire à la Harvard Professional medical Faculty et au Boston Small children#39s Medical center, et professeur Hansjörg Wyss d#39ingénierie bioinspirée à SEAS.
Les autres auteurs de l#39étude comprennent Luke Sodemann, Tawny Stinson, Bryan Golemb, Alexander Hone et Andrea Slate de MGH Supriya Prakash, Ninad Kumbhojkar, Vineeth Chandran Suja, Suyog Shaha, Kyung Soo Park, Michael Dunne et Kolade Adebowale du Wyss Institute et SEAS Lily Li-Wen Wang et Morgan James du Wyss Institute, Harvard SEAS et MIT Mikayla Flanz, Rohan Rajeev, Dania Villafuerte et John Clegg de Harvard SEAS Declan McGuone de la Yale University of Medicine et Beth Costine-Bartell du MGH et de la Harvard Medical College.
Cette recherche a été financée par le Département américain de la Défense sous la subvention n° W81XWH-19-2-0011, la bourse de recherche supérieure de la Nationwide Science Basis sous les subventions n° 1122374 et 1745302, l#39Institut nationwide de la santé Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Well being et Développement humain dans le cadre de la subvention n° R01 High definition099397, du Wyss Institute de l#39Université Harvard et de Harvard SEAS.
