Le glioblastome est le style de tumeur cérébrale le additionally courant chez les adultes et, malheureusement, il reste encore incurable. Dans une nouvelle étude, les chercheurs ont démontré qu’une protéine mitochondriale spécifique joue un rôle significant dans le glioblastome et peut donc être utilisée comme cible potentielle pour réduire les tumeurs.
« Le glioblastome est connu pour sa létalité. L’un des défis majeurs est qu’il se propage de manière invasive dans tout le cerveau. Nous souhaitons comprendre ce qui motive ce processus afin d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques », a déclaré Brendan Harley (responsable du RBTE/EIRH), professeur Robert W. Schaefer de génie chimique et biomoléculaire.
Dans la présente étude, les chercheurs se sont concentrés sur le domaine mitochondrial d’hélice-bobine-hélice-coiled-coil-hélice contenant la protéine 2 – également connue sous le nom de CHCHD2. Le nom compliqué fait référence à la structure de la protéine, dont les sous-unités sont enroulées ensemble comme des brins de corde.
Les chercheurs ont d’abord examiné la foundation de données sur les glioblastomes du Cancer Genome Atlas pour voir s’ils pouvaient détecter des modèles associant les niveaux de CCHHD2 au most cancers. Sur 577 échantillons, ils ont découvert que les gènes CCHHD2 avaient une expression plus élevée dans les cellules tumorales que dans les tissus non tumoraux, et qu’elle était in addition élevée dans les cas avancés de glioblastome.
« Nous avons également appris que chez l’homme, le gène codant pour CCHHD2 était étroitement lié au gène codant pour le récepteur du facteur de croissance épidermique, ou EGFR, sur le chromosome 7. Une variation mutée de cette protéine est trouvée chez moreover de 50 % des clients atteints de glioblastome », a déclaré Rex. Gaskins (RBTE), professeur Keith W. et Sara M. Kelley d’immunophysiologie en sciences animales et auteur correspondant de l’étude.
Lorsque les résultats de la foundation de données ont montré que l’expression de CCHHD2 était la moreover élevée chez les clients porteurs de la mutation connue sous le nom d’EGFRvIII, les chercheurs ont réalisé que comprendre l’interaction entre ces deux protéines pouvait être crucial pour comprendre la development du glioblastome.
Pour confirmer leur hypothèse, les chercheurs ont étudié les effets du CCHHD2 sur la croissance tumorale chez la souris. Ils ont comparé des souris qui avaient CCHHD2 et la version mutée de l’EGFR à des souris qui ne contenaient pas CCHHD2, mais qui avaient quand même un EGFR muté. Le leading groupe de souris a survécu en moyenne 17 jours, tandis que le deuxième groupe a survécu 25 jours. Les chercheurs ont découvert que les souris décédées as well as tôt présentaient une croissance tumorale additionally importante infiltrant les tissus cérébraux environnants.
Bien qu’il soit évident que ces protéines interagissent les unes avec les autres, on ne sait pas exactement remark elles affectent la development du glioblastome. Les auteurs ont proposé plusieurs mécanismes, basés sur leurs expériences.
La première possibilité est que CCHHD2 diminue la sensibilité de l’EGFR muté aux médicaments cytotoxiques. Les people atteints de glioblastome ne survivent que 15 à 20 mois, bien qu’ils soient soumis à un arsenal de procédures thérapeutiques, notamment une chimiothérapie avec le médicament témozolomide. Les chercheurs ont utilisé ce médicament et testé des cellules contenant la protéine EGFR mutée et CCHHD2, ainsi que des cellules contenant uniquement de l’EGFR. Ils ont constaté que lorsque les cellules ne contenaient pas de CCHHD2, elles étaient moreover sensibles au témozolomide. Les chercheurs pensent que ce résultat met en valeur CCHHD2 comme cible thérapeutique potentielle.
Une autre possibilité est que CCHHD2 affecte la manière dont l’EGFR stimule l’invasion du glioblastome. En utilisant un hydrogel pour reproduire le microenvironnement tumoral dans le cerveau, les chercheurs ont montré que les cellules présentant à la fois CHCHD2 et EGFR muté étaient capables de se développer et d’envahir la zone environnante. Cette invasion était particulièrement prononcée lorsque le niveau d’oxygène était furthermore faible, une situation couramment ressentie par les cellules de glioblastome lorsqu’elles envahissent le cerveau depuis la tumeur.
Les données démontrent également que CCHHD2 affecte profondément le métabolisme cellulaire, ce que les chercheurs ont démontré à l’aide de différents tests biochimiques. « Il s’agit d’un posting à multiples facettes qui a utilisé des données sur des people, des lignées cellulaires humaines et un modèle murin de glioblastome », a déclaré Gaskins. « Toutes nos données sont alignées et nous pouvons étudier n’importe lequel de ces mécanismes pour voir s’il explique ce qui se passe dans les tumeurs. »
Les chercheurs souhaitent comprendre pourquoi la capacité invasive de ces cellules transform, en particulier dans des disorders de faible teneur en oxygène. Ils veulent également vérifier si ces résultats sont vrais dans d’autres kinds de glioblastomes, qui peuvent ne pas avoir d’EGFR muté.
« Cette étude suggère que le rôle de CCHHD2 dans la development du glioblastome a été sous-estimé, mais il pourrait s’agir d’une nouvelle cible importante alors que nous essayons d’améliorer les résultats cliniques », a déclaré Harley. « L’idée selon laquelle cette protéine peut modifier le comportement en fonction de son environnement est précieuse. Nous espérons que les chercheurs pourront commencer à identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur cette protéine clé. »
Les travaux ont été dirigés par Jan Lumibao et Jee-Wei Emily Chen, anciens stagiaires du programme de formation sur le microenvironnement tissulaire financé par les NIH dans l’Illinois, ainsi que par Payton Haak, étudiant diplômé en sciences animales.
