Les neuroscientifiques de Johns Hopkins Drugs affirment avoir découvert une nouvelle fonction pour le gène SYNGAP1, une séquence d#39ADN qui contrôle la mémoire et l#39apprentissage chez les mammifères, notamment les souris et les humains.
Cette découverte, publiée le 1er mars dans Science, pourrait affecter le développement de thérapies conçues pour les enfants porteurs de mutations SYNGAP1, qui présentent une série de difficulties du développement neurologique marqués par une déficience intellectuelle, des comportements de style autistique et l#39épilepsie.
En général, SYNGAP1, ainsi que d#39autres gènes, contrôlent l#39apprentissage et la mémoire en fabriquant des protéines qui régulent la force des synapses, les connexions entre les cellules cérébrales.
Auparavant, disent les chercheurs, on pensait que le gène SYNGAP1 fonctionnait exclusivement en codant pour une protéine qui se comporte comme une enzyme, régulant les réactions chimiques qui conduisent à des changements dans la force des synapses. Maintenant, disent les scientifiques, leurs expériences sur la souris montrent que la protéine codée par le gène peut également fonctionner davantage comme une protéine dite d#39échafaudage qui régule la plasticité synaptique, ou remark les synapses deviennent in addition fortes ou additionally faibles avec le temps, indépendamment de son activité enzymatique. La protéine SynGAP semble agir comme un gestionnaire de trafic, disent-ils, dirigeant où et quelles protéines cérébrales se trouvent au niveau des synapses.
Snyder de la faculté de médecine de l#39université Johns Hopkins, a isolé pour la première fois le gène SYNGAP1 en 1998.
Les protéines SynGAP sont très abondantes au niveau des synapses, explique Huganir, et on a longtemps pensé que le rôle principal de SynGAP était de déclencher des réactions chimiques enzymatiques qui régulent la force des synapses.
Mais, en travaillant avec la protéine SynGAP, Huganir et d’autres ont commencé à voir que les protéines SynGAP ont une propriété étrange lorsqu’elles interagissent avec la principale protéine d’échafaudage synaptique, PSD-95. Ils se transforment en gouttelettes liquides.
« Pour une protéine enzymatique, cette transformation structurelle est inhabituelle », explique Huganir.
Pour démêler et comprendre le but de la transformation liquide particulière de SynGAP, Huganir, l#39instructeur en neurosciences Yoichi Araki et l#39équipe de recherche de Huganir à Johns Hopkins ont conçu des expériences sur les neurones dans lesquelles ils ont inséré des mutations dans le domaine dit Gap du gène SYNGAP1 qui supprimeraient le fonction enzymatique de SynGAP sans affecter sa framework.
L#39équipe de Johns Hopkins a découvert que, même sans activité enzymatique, la synapse fonctionnait normalement, ce qui suggère que la propriété structurelle à elle seule est très importante pour le fonctionnement de SynGAP.
L’équipe de recherche a ensuite effectué le même form de génie génétique chez la souris pour supprimer la fonction enzymatique de SynGAP et a trouvé des résultats similaires : les synapses se comportaient normalement, sans problèmes de plasticité synaptique, et les souris n’avaient aucune difficulté à apprendre et à mémoriser les comportements. L#39équipe de recherche affirme que cela indique que la propriété structurelle de SynGAP était suffisante pour un comportement cognitif regular.
Pour comprendre comment la construction de SynGAP régule les synapses, les scientifiques ont analysé les synapses de plus près pour découvrir que la protéine SynGAP était en compétition avec la liaison des complexes récepteur AMPA/TARP, un ensemble de protéines de neurotransmetteurs qui renforcent les synapses, et avec la protéine d#39échafaudage PSD-95.
Les expériences suggèrent qu#39au repos, SynGAP se lie étroitement au PSD-95, ne lui permettant pas de se lier à d#39autres protéines de la synapse. Cependant, au cours de la plasticité synaptique, de l’apprentissage et de la mémoire, la protéine SynGAP s’est déconnectée du PSD-95, a quitté la synapse et a permis aux complexes récepteurs de neurotransmetteurs de se lier au PSD-95. Cela a rendu la synapse plus forte et augmenté la transmission entre les cellules cérébrales.
« Cette séquence se produit sans l#39activité catalytique typique de SynGAP », explique Huganir. Au contraire, SynGAP corralise le PSD-95 lorsqu#39il y est lié, mais lorsque SynGAP quitte cette synapse, le PSD-95 est ouvert pour se lier aux complexes récepteur AMPA/TARP.
Huganir dit que les deux fonctions de SynGAP – l#39motion enzymatique et l#39action de « gestion du trafic » d#39une protéine d#39échafaudage – pourraient désormais être importantes dans la recherche de traitements pour les problems du développement neurologique liés à SynGAP. Leurs recherches suggèrent également que cibler une seule fonction de SynGAP pourrait ne pas suffire à avoir un affect significatif.
Outre Araki et Huganir, les scientifiques de Johns Hopkins qui ont rédigé le rapport sur la recherche sont Kacey Rajkovich, Elizabeth Gerber, Timothy Gamache, Richard Johnson, Thanh Hai Tran, Bian Liu, Qianwen Zhu, Ingie Hong et Alfredo Kirkwood.
Le financement de la recherche a été assuré par les Nationwide Institutes of Health and fitness (R01MH112151, R01NS036715, T32MH015330) et le SynGAP Exploration Fund.
