Des chercheurs du Centre de régulation génomique de Barcelone, en Espagne, et du Wellcome Sanger Institute près de Cambridge, au Royaume-Uni, ont identifié de manière exhaustive les internet sites de contrôle allostériques trouvés dans la protéine KRAS. Il s’agit de cibles très recherchées pour le développement de médicaments, représentant des vulnérabilités secrètes qui peuvent être exploitées pour contrôler les effets de l’une des results in les plus importantes de cancer. L’étude présente la première carte de contrôle complète pour une protéine et est publiée aujourd’hui (18 décembre) dans la revue Character.
- Des chercheurs ont identifié des sites de contrôle allostériques dans la protéine KRAS, ouvrant la voie au développement de médicaments pour contrôler les effets du cancer.
- Une nouvelle méthode permettant de cartographier les sites allostériques a révélé quatre cibles prometteuses pour des médicaments plus sûrs et efficaces contre le KRAS.
- Cette étude ouvre la possibilité de découvrir de nouvelles vulnérabilités pour d'autres protéines importantes dans le développement de médicaments. Elle pourrait conduire à des traitements plus efficaces et moins toxiques.
KRAS est l’un des gènes les in addition fréquemment mutés dans de nombreux styles de cancers. On le trouve dans 1 cancer humain sur 10, avec une prévalence furthermore élevée dans les kinds mortels tels que les cancers du pancréas ou du poumon. On l’appelle la protéine « Étoile de la mort » en raison de sa forme sphérique et de l’absence d’un bon site à cibler avec des médicaments. Pour cette raison, KRAS a été historiquement considéré comme « non médicamenteux » depuis sa première découverte en 1982.
Les web sites allostériques sont souvent préférés pour le développement de médicaments car ils offrent une in addition grande spécificité, réduisant ainsi le risque d’effets secondaires. Ils peuvent également modifier l’activité d’une protéine de manière furthermore subtile, offrant ainsi la possibilité d’affiner sa fonction. Les médicaments ciblant les sites allostériques sont généralement in addition sûrs et as well as efficaces que les médicaments ciblant les internet sites actifs.
Cependant, les web-sites allostériques sont très insaisissables. Malgré quatre décennies de recherche, des dizaines de milliers de publications scientifiques et furthermore de trois cents buildings publiées du KRAS, seuls deux médicaments ont été approuvés pour un use clinique : le sotorasib et l’adagrasib. Les médicaments agissent en se fixant à une poche adjacente au web page actif, induisant un changement conformationnel allostérique de la protéine qui l’empêche d’être activée.
« Il a fallu des décennies pour produire un médicament efficace contre KRAS, en partie parce que nous manquions d’outils pour identifier les websites allostériques à grande échelle, ce qui signifie que nous recherchions des web pages cibles thérapeutiques dans l’obscurité. Dans cette étude, nous démontrons une nouvelle approche qui peut cartographier systématiquement les web pages allostériques pour protéines entières. Aux fins de la découverte de médicaments, c’est comme allumer les lumières et mettre à nu les nombreuses façons dont nous pouvons contrôler une protéine », explique le Dr André Faure, scientifique au Centre de régulation génomique et co-auteur de l’étude..
Quatre cibles prometteuses pour des médicaments furthermore sûrs et furthermore efficaces
Les auteurs de l’étude ont cartographié les internet sites allostériques en utilisant une approach appelée analyse mutationnelle profonde. Il s’agissait de créer as well as de 26 000 versions de la protéine KRAS, en modifiant seulement un ou deux éléments constitutifs (acides aminés) à la fois. L’équipe a vérifié remark ces différentes variations de KRAS se lient à 6 autres protéines, y compris celles essentielles au déclenchement du most cancers par KRAS. Les chercheurs ont utilisé un logiciel d’IA pour analyser les données, détecter l’allostérie et identifier l’emplacement des web-sites cibles thérapeutiques connus et nouveaux.
« L’argument de vente unique de notre méthode est son évolutivité. Dans ce seul travail, nous avons effectué as well as de 22 000 mesures biophysiques, soit un nombre similaire au full jamais réalisé pour toutes les protéines avant de commencer à exploiter les progrès remarquables des méthodologies de séquençage et de synthèse de l’ADN. est une énorme accélération et démontre la puissance et le potentiel de l’approche », explique Chenchun Weng, leading auteur de l’étude et chercheur postdoctoral au Centre de régulation génomique.
La method a révélé que KRAS possède beaucoup in addition de websites allostériques forts que prévu. Les mutations dans ces websites ont inhibé la liaison de la protéine à ses trois principaux partenaires, ce qui suggère qu’une inhibition massive de l’activité de KRAS est feasible. Un sous-ensemble de ces web sites est particulièrement intéressant car ils sont situés dans quatre poches différentes facilement accessibles à la floor de la protéine et représentent des cibles prometteuses pour de futurs médicaments.
Les auteurs de l’étude en soulignent une en particulier – la « poche 3 » – comme étant particulièrement intéressante. Cette poche est située loin du web-site actif de KRAS et a donc reçu très peu d’attention de la part des sociétés pharmaceutiques.
Les chercheurs ont également découvert que de petites modifications de KRAS peuvent radicalement modifier son comportement avec ses partenaires, rendant les protéines préférées les unes aux autres. Cela a des implications importantes car or truck cela pourrait conduire à de nouvelles stratégies permettant de contrôler l’activité aberrante du KRAS sans entraver son fonctionnement regular dans les tissus non cancéreux. Épargner les versions normales de KRAS signifie moins d’effets secondaires et des traitements additionally sûrs et in addition efficaces. Les chercheurs pourraient également utiliser ces connaissances pour approfondir la biologie du KRAS et expliquer comment la protéine se comporte dans divers scénarios, ce qui pourrait être essentiel pour déterminer son rôle dans différents varieties de most cancers.
Un nouveau strategy pour droguer les « indomptables »
L’étude fournit la toute première carte complète des websites allostériques pour n’importe quelle protéine complète dans n’importe quelle espèce. La recherche montre qu’avec les bons outils et tactics, comme ceux utilisés pour cartographier KRAS, de nouvelles vulnérabilités peuvent être découvertes pour de nombreuses protéines médicalement importantes qui ont été historiquement considérées comme « non médicamenteuses ».
« Le grand défi en médecine n’est pas de savoir quelles protéines sont à l’origine des maladies, mais de savoir remark les contrôler. Notre étude représente une nouvelle stratégie pour cibler ces protéines et accélérer le développement de médicaments pour contrôler leur activité. La mother nature du ciblage des protéines allostériques web pages signifie que les médicaments résultants seront probablement des traitements as well as sûrs et in addition efficaces que ceux dont nous disposons actuellement », conclut le professeur de recherche ICREA, le Dr Ben Lehner, auteur principal de l’étude du Centre for Genomic Regulator et du Wellcome Sanger Institute.
