Un nouveau commutateur pour activer/désactiver les gènes au bon moment, une étape prometteuse vers une thérapie génique plus sûre

Tout comme un médecin ajuste la dose d#39un médicament aux besoins du patient, l#39expression des gènes thérapeutiques, ceux modifiés chez une personne pour traiter ou guérir une maladie par thérapie génique, doit également être maintenue dans une fenêtre thérapeutique. Il est crucial de rester dans la fenêtre thérapeutique, motor vehicle une trop grande quantité de protéines pourrait être toxique et une quantité insuffisante pourrait entraîner un effet thérapeutique faible, voire inexistant.

Bien que le principe de la fenêtre thérapeutique soit connu depuis longtemps, il n’existe aucune stratégie pour le mettre en œuvre en toute sécurité, ce qui limite les purposes potentielles de la thérapie génique en clinique. Dans leur étude actuelle publiée dans la revue Mother nature Biotechnology, des chercheurs du Baylor Higher education of Medicine rapportent une technologie permettant de réguler efficacement l#39expression des gènes, une resolution prometteuse pour combler cette lacune dans les apps cliniques de la thérapie génique.

« Bien qu#39il existe plusieurs systèmes de régulation génétique utilisés dans les cellules de mammifères, aucun n#39a été approuvé par la Food stuff and Drug Administration des États-Unis pour des applications cliniques, principalement parce que ces systèmes utilisent une protéine régulatrice étrangère au corps humain, qui déclenche une réponse immunitaire contre « , a déclaré l#39auteur correspondant, le Dr Laising Yen, professeur agrégé de pathologie et d#39immunologie et de biologie moléculaire et cellulaire à Baylor. « Cela signifie que les cellules qui expriment la protéine thérapeutique seraient attaquées, éliminées ou neutralisées par le système immunitaire du client, rendant la thérapie inefficace. »

Depuis additionally d’une décennie, Yen et ses collègues travaillent sur cette technologie et ont désormais trouvé une solution pour surmonter les principaux road blocks à son utilisation clinique. « La alternative que nous avons trouvée n#39implique pas de protéine régulatrice étrangère vulnerable de provoquer une réponse immunitaire chez les sufferers. Au lieu de cela, nous utilisons de petites molécules pour interagir avec l#39ARN, qui ne déclenchent généralement pas de réponse immunitaire », a déclaré Yen. « D#39autres groupes ont également tenté de résoudre ce problème critique, mais les concentrations de médicaments qu#39ils ont utilisées dépassent celles approuvées par la Fda pour les clients. Nous avons pu concevoir notre système de telle manière qu#39il fonctionne à la dose approuvée par la Fda. «

Un interrupteur pour activer/désactiver les gènes au sign

Yen et ses collègues ont développé un système qui lively les gènes à différents niveaux en utilisant de petites molécules à des doses approuvées par la Fda. Le commutateur est placé dans l’ARN, la copie du matériel génétique qui est traduite en protéine. Cette approche permet aux chercheurs de contrôler la manufacturing de la protéine en contrôlant son ARN.

L#39ARN d#39intérêt est d#39abord conçu pour contenir un sign polyA supplémentaire, semblable à un « panneau d#39arrêt » que les gènes utilisent naturellement pour marquer la fin d#39un gène. Lorsque la machinerie cellulaire détecte un sign polyA dans l’ARN, elle effectue automatiquement une coupure et définit le stage de coupure comme la fin de l’ARN. « Dans notre système, nous utilisons le signal polyA ajouté, non pas à la fin, mais au début de l#39ARN, donc la coupure détruit l#39ARN et donc la valeur par défaut n#39est pas la manufacturing de protéines. Il est désactivé jusqu#39à ce que nous l#39activions avec la petite molécule », a déclaré Yen.

Pour activer le gène au niveau souhaité, l’équipe a conçu un interrupteur sur l’ARN. Ils ont modifié une portion de l#39ARN proche du sign polyA de telle sorte qu#39elle puisse désormais se lier à une petite molécule, la tétracycline approuvée par la Fda dans ce cas. « Lorsque la tétracycline se lie à cette section qui fonctionne comme un capteur sur l#39ARN, elle masque le sign polyA et l#39ARN sera désormais traduit en protéine », a déclaré Yen.

« Cette stratégie nous permet d#39être moreover précis dans le contrôle de l#39expression génique d#39une protéine thérapeutique. Elle nous permet d#39ajuster sa manufacturing en fonction des stades de la maladie ou de s#39adapter aux besoins spécifiques des patients, le tout en utilisant la dose de tétracycline approuvée par la Fda. » » dit Yen. « Notre approche n#39est pas spécifique à une maladie, elle peut théoriquement être utilisée pour réguler l#39expression de n#39importe quelle protéine et a potentiellement de nombreuses apps thérapeutiques. De in addition, ce système est plus compact et furthermore facile à mettre en œuvre que les systems existantes. peut être très utile en laboratoire pour activer ou désactiver un gène d’intérêt afin d’étudier sa fonction. »

Liming Luo, Jocelyn Duen-Ya Jea, Yan Wang et Pei-Wen Chao, tous du Baylor College of Drugs, ont également contribué à ce travail.

Ce travail a été soutenu par une bourse prédoctorale de la Fondation EM pour la recherche biomédicale, des subventions du NIH (R01EB013584, UM1HG006348, R01DK114356, R01HL130249, P30 CA125123 et S10 RR024574), Biogen SRA, fonds d#39amorçage du Département de pathologie et d#39immunologie du Baylor School of Medication. et Prix de soutien aux installations de base CPRIT CPRIT-RP180672.

    • Une nouvelle technologie pour réguler l'expression des gènes thérapeutiques de manière sûre
    • Utilisation de petites molécules au lieu de protéines étrangères pour activer/désactiver les gènes
    • Possibilité d'ajuster précisément la production de protéines thérapeutiques en fonction des besoins du patient avec une dose approuvée par la FDA