Les microbes qui nous rendent malades ont souvent des moyens d’échapper à nos attaques contre eux. La principale de ces stratégies est peut-être une material collante ressemblant à une armure, appelée matrice de biofilm, qui renferme des grappes d’organismes pathogènes.
Cette défense fonctionne, parfois de manière tragique. Par exemple, les biofilms se forment facilement et de manière invisible sur les dispositifs médicaux tels que les cathéters et les implants et sont très résistants aux médicaments qui pourraient autrement les traiter. Les infections qu’ils causent coûtent des dizaines de milliers de vies et des milliards de bucks par an aux États-Unis.
“Il n’y a pas d’antimicrobiens approuvés pour traiter les biofilms. La seule façon de traiter un biofilm est de le retirer physiquement du corps”, explique David Andes, professeur de médecine à la faculté de médecine et de santé publique de l’Université du Wisconsin.
Dans une nouvelle étude conçue pour mieux comprendre et combattre ces constructions, Andes et ses collaborateurs ont identifié certaines des protéines clés des biofilms du champignon Candida albicans qui contrôlent à la fois leur résistance aux médicaments antifongiques et leur dispersion dans tout le corps.
Bien que davantage de travail soit nécessaire, les protéines nouvellement identifiées fournissent des cibles médicamenteuses potentielles pour altérer les défenses antimicrobiennes d’un agent pathogène. En fait, l’étude a révélé que les Candida qui ne pouvaient pas fabriquer certaines de ces protéines étaient beaucoup in addition sensibles au fluconazole antifongique existant.
Cependant, interférer avec certaines de ces mêmes protéines a rendu les biofilms additionally susceptibles de se propager au rein dans un modèle d’infection chez le rat. Il s’agit d’une lacune que d’autres recherches devront combler.
Andes et son équipe, qui comprenait le professeur de biologie de l’Université de Géorgie, Aaron Mitchell, ont publié leurs conclusions le 29 octobre dans la revue Character Communications.
Candida est un organisme énigmatique. Le champignon s’installe souvent chez et sur des personnes en bonne santé, sans effet néfaste. Mais il peut facilement infecter les personnes immunodéprimées, même celles qui se portent bien.
Les biofilms sont constitués d’une soupe complexe de matériaux sécrétés par des cellules individuelles en leur sein, y compris des protéines. Les chercheurs ont utilisé un algorithme d’apprentissage automatique pour filtrer des centaines de ces protéines afin d’identifier les candidats probables impliqués dans la production et la fonction du biofilm. Ils ont identifié 63 protéines à approfondir.
Lorsque les chercheurs ont créé des mutants de Candida incapables de fabriquer ces protéines, 13 d’entre eux sont devenus additionally sensibles au fluconazole antifongique lors de tests de laboratoire.
Le laboratoire des Andes, spécialisé dans le développement de modèles animaux pour tester la résistance aux médicaments, a également étudié les protéines dans un modèle de rat impliquant des cathéters veineux. Ces cathéters, insérés dans les grosses veines, sont souvent laissés en place pendant des mois pour aider à administrer les médicaments, comme pendant un traitement de chimiothérapie. Parce qu’ils restent longtemps dans le corps, les cathéters sont susceptibles de devenir des sources d’infection.
Lorsque les chercheurs ont testé quatre des 13 mutants fongiques sensibles aux médicaments dans le modèle de rat, tous les quatre sont restés sensibles au fluconazole comme l’avaient démontré des checks de laboratoire antérieurs. Alors que l’antifongique affecte à peine les biofilms normaux de Candida, il a réduit les populations de champignons mutants de 30 fois ou in addition.
Les biofilms ne font pas que stimuler la résistance aux médicaments. Ils affectent tout le cycle de vie d’un agent pathogène. “La dernière étape du cycle de vie d’un biofilm est la dispersion. Les cellules quittent le biofilm et se propagent à d’autres get-togethers du corps”, explique Andes. Cette dispersion à l’échelle du corps augmente considérablement le risque d’infections.
Les chercheurs ont trouvé 17 mutants qui ont affecté ce processus de dispersion la plupart d’entre eux se dispersèrent additionally facilement. Testés sur des rats, trois de ces mutants à forte dispersion ont conduit à une augmentation de furthermore de 10 fois de la propagation de Candida aux reins.
Curieusement, deux des mutants étaient à la fois in addition sensibles aux antifongiques et moreover susceptibles de se disperser dans les reins, un mélange de résultats cliniques positifs et négatifs. Andes dit que ce chevauchement de fonctions – en partie antimicrobien, en partie contrôlant la dispersion – suggère que les protéines jouent des rôles complexes dans les biofilms.
Le laboratoire des Andes a déjà identifié un médicament qui peut interférer avec la défense du champignon. Ils ont récemment découvert que la turbinmicine antifongique – qu’Andes et ses collaborateurs ont découverte en 2020 – peut bloquer la capacité de Candida à sécréter ces protéines et d’autres composants des biofilms, rendant l’agent pathogène in addition sensible aux médicaments.
Ce travail a été soutenu par les Countrywide Institutes of Wellbeing (subvention R01AI073289).