De nombreuses maladies sont causées par des protéines devenues incontrôlables. Malheureusement, jusqu’à présent, les médicaments conventionnels n’ont réussi à arrêter qu’une portion de ces fauteurs de troubles. Une nouvelle classe de médicaments appelés PROTAC est très prometteuse pour la recherche pharmaceutique. Ils marquent les protéines pour une dégradation ciblée par le système d’élimination des protéines de la cellule.
De nombreux médicaments actuels sont constitués de petites molécules simples. Ils fonctionnent généralement en régulant l’activité des protéines impliquées dans des processus pathologiquement déraillés, ce qui rend précisément leur développement extrêmement compliqué. Il faut donc développer une molécule très adaptée pour chaque protéine, pour s’insérer dans le verrou correspondant, le centre actif de la protéine, comme une clé de haute sécurité. Cependant, les protéines activement impliquées dans les processus pathologiquement déraillés ne représentent qu’une fraction des protéines liées à la maladie. En conséquence, de nombreuses protéines sont encore considérées comme thérapeutiquement « non médicamenteuses ».
La protéine cancéreuse Ras – pas inutilisable après tout ?
La majorité des protéines non médicamentables constituent des cibles incontournables dans la recherche sur le cancer. La in addition importante d’entre elles est peut-être la petite protéine Ras. Un seul petit changement dans Ras suffit à activer de manière irréversible la croissance cellulaire, avec de graves conséquences : les cellules prolifèrent rapidement et de manière incontrôlable. Les mutations Ras surviennent dans près d’un quart de toutes les tumeurs. Dans une étude révolutionnaire réalisée en 2013, une équipe de chercheurs dirigée par Herbert Waldmann du MPI de Dortmund a développé une nouvelle stratégie pour rendre Ras, auparavant considéré comme non médicamenteux, médicamentable : au lieu de cibler Ras directement, les chercheurs ont utilisé une molécule spécialement développée pour contrecarrer la protéine auxiliaire PDEd, manipulant le transport et donc l’activité de Ras dans la cellule. Cependant, les chercheurs n’ont pas réussi à arrêter complètement l’activité cancéreuse de Ras.
Une molécule à deux bras marque la protéine cancéreuse en vue de sa dégradation
Deux ans seulement après les travaux de Waldmann, des chercheurs américains ont développé une nouvelle classe prometteuse de médicaments pour éliminer les protéines pathologiques : ils sont connus sous le nom de PROTAC (chimères ciblant la protéolyse). Ces composés détournent efficacement le système d’élimination des déchets protéiques du corps. La grosse molécule composée de deux bras saisit la protéine cible d’un côté et la ligase E3 du système de déchets protéiques de l’autre, ce qui incite le système de déchets à éliminer la protéine pathologique. «C’est une réalisation scientifique ingénieuse et vraiment exceptionnelle», déclare Waldmann. « Au lieu d’inhiber l’activité enzymatique de la protéine cible dans un processus complexe, les PROTAC doivent simplement se lier à leur cible avec une sélectivité élevée. Théoriquement parlant, ce principe est universellement applicable à toutes les protéines, y compris notre transporteur Ras PDEd, comme nous l’avons démontré avec succès dans nos travaux actuels », conclut-il.
Une découverte fortuite ouvre de nouvelles possibilités
Les chimistes Waldmann et Wintertime, ainsi que leurs équipes, ont créé un nouveau PROTAC composé de l’inhibiteur PDEd qu’ils avaient développé. Ils ont lié l’inhibiteur à une molécule bien étudiée connue pour alerter un autre système de dégradation qui peut également traiter des composants cellulaires additionally gros. « Cependant, nos analyses ont révélé qu’au lieu d’activer ce que nous appelons la macroautophagie, notre PROTAC energetic le système de dégradation des protéines », explique Georg Winter. Il poursuit en expliquant : « Ce qui est particulièrement intéressant, c’est que notre PROTAC lie une nouvelle ligase qui n’était pas accessible jusqu’à présent à la stratégie PROTAC. »
Actuellement, il n’existe pratiquement que deux ligases E3 pouvant être utilisées comme web sites de liaison pour les PROTAC. Or, il existe in addition de 600 ligases E3 dans notre corps. Et certains d’entre eux ne sont présents que dans des tissus très spécifiques. « Des ligases spécifiques aux tissus pourraient être utilisées pour contrôler spécifiquement le site d’activité du médicament », explique Waldmann, en se tournant vers l’avenir. « Notre découverte plutôt fortuite permet d’approfondir les recherches biologiques et médico-chimiques sur les ligases que nous avons trouvées. Cela pourrait contribuer à élargir la gamme de PROTAC utilisables en pharmacie et, un jour, permettre la dégradation ciblée de protéines dans des tissus spécifiques », conclut-il.
