Les scientifiques d’Open Targets, de l’Institut européen de bioinformatique de l’EMBL (EMBL-EBI) et de GSK révèlent la base commune des maladies à l’aide d’une carte des protéines humaines en interaction. En aidant à comprendre comment les processus biologiques affectent les caractéristiques et les maladies humaines, ce travail priorisera de nouvelles cibles pour la découverte de médicaments et identifiera les opportunités de réutilisation des médicaments.
Les protéines sont des molécules qui effectuent la majeure partie du travail dans nos cellules et sont fabriquées selon des plans codés dans les gènes. Ils sont essentiels à la construction, au fonctionnement et à la régulation des tissus de l’organisme et sont souvent la cible de médicaments ou de thérapies.
Les études d’association à l’échelle du génome (GWAS) nous aident à établir la base génétique de la maladie en liant des gènes spécifiques aux maladies. Pour déterminer comment ces gènes contribuent à la maladie, nous devons comprendre la fonction des protéines qu’ils codent et lier des processus biologiques spécifiques aux maladies.
Dans cette nouvelle étude, publiée dans la revue Nature Genetics, les chercheurs ont créé un réseau de protéines en conversation – ou un interactome – combinant des preuves provenant de différentes sources, notamment la foundation de données IntAct de l’EMBL-EBI, Reactome et Signor. À l’aide de cet interactome, ils ont identifié des groupes de protéines interagissant avec des gènes qui ont été liés par GWAS à as well as de 1 000 characteristics humains de 21 domaines thérapeutiques.
Culpabilité par association
Les protéines qui interagissent entre elles seront probablement impliquées dans les mêmes processus biologiques. Par conséquent, si une protéine est connue pour être impliquée dans une maladie, savoir avec quels partenaires elle interagit fournit des informations sur la fonction qu’elle a dans une cellule. Par « culpabilité par affiliation », les protéines en interaction peuvent aussi parfois être d’excellentes cibles thérapeutiques.
Les chercheurs ont trouvé 73 grappes de protéines qui étaient liées à as well as d’un trait ou maladie, un phénomène connu sous le nom de pléiotropie. La compréhension de ces relations pléiotropiques est inestimable pour la découverte de médicaments vehicle elles indiquent des opportunités où une thérapie pour une maladie pourrait être efficace dans une autre. Ils peuvent également suggérer des cibles médicamenteuses à éviter, lorsque les cibler peut provoquer des effets secondaires indésirables.
“L’interactome a identifié certaines associations connues, telles que les maladies cardiovasculaires et les mesures des lipoprotéines ou du cholestérol”, a déclaré Inigo Barrio Hernandez, chercheur postdoctoral chez Open Targets et EMBL-EBI. “Mais nous avons également trouvé des associations inattendues. Par exemple, l’interactome a mis en évidence trois groupes de protéines partagés par dix maladies respiratoires et cutanées liées au système immunitaire. C’est extrêmement excitant motor vehicle nous disposons désormais d’un soutien biologique pour réutiliser des médicaments existants qui se sont avérés sûrs. pour traiter les maladies apparentées.”
Trouver la cause des maladies
L’expansion du réseau est également un outil utile pour évaluer l’importance relative des gènes au niveau des locus génomiques identifiés par GWAS. GWAS compare les details de variation communs dans le génome humain entre des individus présentant un trait ou une maladie spécifique et contrôle des individus. Pour identifier les gènes et les protéines probablement responsables liés au trait en concern, des méthodes de prédiction telles que le rating d’apprentissage automatique Locus-to-Gene d’Open Targets ont été développées. Cette méthode utilise des facteurs tels que la distance entre le position de variation commun et le gène et la construction de l’ADN à cet endroit pour hiérarchiser les gènes les plus pertinents.
Dans la présente étude, les chercheurs ont montré que l’interactome pouvait être utilisé pour trouver les protéines les furthermore susceptibles d’être impliquées dans la maladie, en utilisant les maladies inflammatoires de l’intestin (MII) comme exemple. L’IBD est une maladie complexe à foundation génétique, mais dont la biologie de la maladie n’est pas bien comprise. En collaboration avec des chercheurs d’Open Targets spécialisés dans les MII, Barrio Hernandez a démontré que l’interactome pouvait être utilisé pour hiérarchiser une liste de protéines très probablement impliquées dans la maladie, en fonction de leur proximité avec d’autres protéines liées aux MICI dans l’interactome.
“Ce travail relie de nombreux domaines de la biologie, y compris la génétique statistique, la biologie cellulaire et la bioinformatique”, a déclaré Pedro Beltrao, professeur associé à l’ETH Zurich et ancien chef de groupe à l’EMBL-EBI. “Il a réuni des groupes d’Open Targets et de l’EMBL-EBI, et achieved en évidence la valeur des collaborations entre disciplines.”
“Il s’agit d’une vitrine passionnante de l’un de nos projets informatiques collaboratifs Open Targets qui a généré un éventail de nouvelles informations pour la découverte de nouvelles cibles ainsi que la réutilisation de médicaments, et éclaire notre compréhension du lien entre les maladies rares et courantes par le biais de processus biologiques partagés, ” a déclaré Ellen McDonagh, directrice des sciences informatiques chez Open up Targets. “Ceci est maintenant en cours de développement pour fournir des réseaux spécifiques aux types de tissus et de cellules afin d’aider à hiérarchiser davantage les cibles pour le traitement des maladies.”