Des scientifiques de l’Institut national de recherche sur le génome humain (NHGRI) et du Programme des maladies non diagnostiquées (UDP) des NIH ont identifié trois enfants atteints de la maladie, deux frères et sœurs et un enfant non apparenté. Les trois enfants avaient tous des problèmes de coordination motrice et d’élocution, et un enfant avait des anomalies du cervelet, la partie du cerveau impliquée dans les mouvements complexes, entre autres fonctions. De in addition, les enfants avaient tous des mutations dans les deux copies du gène ATG4D.
ATG4D aide au processus d’entretien cellulaire appelé autophagie, que les cellules utilisent pour décomposer et recycler les protéines endommagées et d’autres events défectueuses de la cellule pour rester en bonne santé. L’autophagie est un processus fondamental utilisé par les cellules dans tout le corps, mais les neurones dépendent particulièrement de l’autophagie pour leur survie. Cependant, on sait peu de choses sur la façon dont l’ATG4D contribue à la santé des neurones.
La première inclinaison des effets d’ATG4D sur la santé du cerveau est location d’une étude de 2015 dans laquelle des chercheurs ont identifié une maladie neurologique génétique chez les chiens Lagotto Romagnolo, une race italienne connue pour son pelage duveteux et ses capacités de chasse aux truffes. Les chiens affectés avaient un comportement anormal, une atrophie du cervelet, des problèmes de coordination motrice et de mouvement des yeux et des mutations ATG4D.
Alors que cette étude de 2015 a stimulé l’intérêt de la recherche pour le rôle de l’ATG4D dans le cerveau, les scientifiques n’avaient pas encore connecté l’ATG4D à une maladie neurologique chez l’homme.
“Parmi les maladies génétiques, nous avons résolu bon nombre des fruits les furthermore bas”, a déclaré May perhaps Christine Malicdan, MD, Ph.D. scientifique du staff du NHGRI et auteur principal de l’étude. “Maintenant, nous recherchons les fruits les moreover élevés – des gènes comme ATG4D qui sont in addition difficiles à analyser – et nous avons les outils génomiques et cellulaires pour le faire.”
Des analyses informatiques ont prédit que les mutations ATG4D des trois enfants produiraient des protéines dysfonctionnelles. Cependant, trois autres gènes du génome humain jouent des rôles très similaires à ATG4D, et dans certaines cellules, ces autres gènes peuvent compenser une perte d’ATG4D.
Alors que toutes les cellules du corps partagent le même génome, certains gènes sont furthermore importants pour certaines cellules. Lorsque les chercheurs ont étudié les mutations ATG4D des enfants dans les cellules de la peau, les variantes n’ont pas affecté le processus de recyclage des cellules, mais cela peut ne pas être vrai dans le cerveau.
“Le cerveau est si complexe et les neurones ont des fonctions très spécialisées. Pour s’adapter à ces fonctions, différents neurones utilisent différents gènes, de sorte que les changements dans les gènes redondants peuvent avoir des impacts majeurs sur le cerveau”, a déclaré Malicdan.
Pour simuler des cellules qui dépendent davantage de l’ATG4D, les chercheurs ont supprimé les gènes similaires dans les cellules cultivées en laboratoire, puis ont inséré les mutations ATG4D des enfants. Les chercheurs ont déterminé que les cellules avec les mutations ATG4D des enfants ne pouvaient pas effectuer les étapes nécessaires à l’autophagie, indiquant que les symptômes des enfants sont probablement causés par un recyclage cellulaire insuffisant.
Pourtant, une grande partie de l’ATG4D reste inconnue. “Nous n’avons qu’une vue d’ensemble de nombreux processus cellulaires importants comme l’autophagie”, a déclaré Malicdan. Une maladie scarce qui implique des changements dans un gène peut aider à comprendre remark ce gène agit dans un processus cellulaire très significant.
D’autres composants de l’autophagie sont impliqués dans des difficulties neurologiques courants, comme la maladie d’Alzheimer. La connaissance de ce trouble neurologique uncommon pourrait ouvrir de nouvelles voies de recherche sur l’implication de l’ATG4D dans des problems as well as courantes.
“C’est la query à un million de pounds dans la recherche sur les maladies rares”, a déclaré Malicdan. “Les maladies rares peuvent nous aider à comprendre les voies biologiques, afin que nous puissions mieux comprendre remark ces voies contribuent à d’autres problems rares et courantes.”
Les chercheurs et les cliniciens du NIH continuent de travailler avec les enfants dans cette étude, et les chercheurs visent à identifier furthermore de individuals. Les traitements sont encore loin, mais en apprenant davantage sur l’ATG4D et l’autophagie, les chercheurs pourraient être en mesure de développer de nouveaux traitements pour cette maladie et d’autres impliquant des voies d’autophagie.