Des scientifiques de l’Université Rice utilisent la durée de vie de la fluorescence pour apporter un nouvel éclairage sur un peptide associé à la maladie d’Alzheimer, qui, selon les estimations des Centers for Disease Management and Avoidance, affectera près de 14 millions de personnes aux États-Unis d’ici 2060.
Grâce à une nouvelle approche utilisant la spectroscopie résolue en temps et la chimie computationnelle, Angel Martí et son équipe ont trouvé des preuves expérimentales d’un website de liaison alternatif sur les agrégats amyloïdes-bêta, ouvrant la porte au développement de nouvelles thérapies pour la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies associées aux dépôts amyloïdes..
L’étude est publiée dans Chemical Science.
Les dépôts de plaque amyloïde dans le cerveau sont une caractéristique principale de la maladie d’Alzheimer. “L’amyloïde-bêta est un peptide qui s’agrège dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, formant ces fibres nanométriques supramoléculaires, ou fibrilles”, a déclaré Martí, professeur de chimie, de bio-ingénierie, de science des matériaux et de nano-ingénierie et directeur de la faculté du riz. Programme des chercheurs émergents. “Une fois suffisamment développées, ces fibrilles précipitent et forment ce que nous appelons des plaques amyloïdes.
“Comprendre comment les molécules en général se lient à la bêta-amyloïde est particulièrement critical non seulement pour développer des médicaments qui se lieront avec une meilleure affinité à ses agrégats, mais aussi pour déterminer qui sont les autres acteurs qui contribuent à la toxicité des tissus cérébraux”, a-t-il ajouté.
Le groupe Martí avait précédemment identifié un premier internet site de liaison pour les dépôts d’amyloïde bêta en déterminant comment les molécules de colorant métallique pouvaient se lier aux poches formées par les fibrilles. La capacité des molécules à devenir fluorescentes ou à émettre de la lumière lorsqu’elles sont excitées sous un spectroscope indiquait la présence du web site de liaison.
La spectroscopie résolue en temps, que le laboratoire a utilisée dans sa dernière découverte, “est une approach expérimentale qui examine le temps que les molécules passent dans un état excité”, a déclaré Martí. “Nous excitons la molécule avec de la lumière, la molécule absorbe l’énergie des photons lumineux et passe à un état excité, un état furthermore énergétique.”
Cet état sous tension est responsable de la lueur fluorescente. “Nous pouvons mesurer le temps que les molécules passent dans l’état excité, appelé durée de vie, puis nous utilisons ces informations pour évaluer l’équilibre de liaison des petites molécules à la bêta-amyloïde”, a déclaré Martí.
En as well as du deuxième web site de liaison, le laboratoire et ses collaborateurs de l’Université de Miami ont découvert que plusieurs colorants fluorescents qui ne s’attendaient pas à se lier aux dépôts amyloïdes le faisaient en fait.
“Ces découvertes nous permettent de créer une carte des websites de liaison dans la bêta-amyloïde et un enregistrement des compositions d’acides aminés nécessaires à la formation de poches de liaison dans les fibrilles de bêta-amyloïde”, a déclaré Martí.
Le fait que la spectroscopie résolue en temps soit reasonable à l’environnement autour de la molécule de colorant a permis à Martí de déduire la présence du deuxième web page de liaison. “Lorsque la molécule est libre en answer, sa fluorescence a une durée de vie particulière qui est thanks à cet environnement. Cependant, lorsque la molécule est liée aux fibres amyloïdes, le microenvironnement est différent et, par conséquent, la durée de vie de la fluorescence l’est aussi”, a-t-il ajouté. expliqué. “Pour la molécule liée aux fibres amyloïdes, nous avons observé deux durées de vie de fluorescence différentes.
“La molécule ne se liait pas à un web page one of a kind dans l’amyloïde-bêta mais à deux websites différents. Et c’était extrêmement intéressant car or truck nos études précédentes n’indiquaient qu’un seul web page de liaison. Cela s’est produit parce que nous n’avons pas pu voir tous les composants avec le systems que nous utilisions auparavant », a-t-il ajouté.
La découverte a incité plus d’expérimentation. “Nous avons décidé d’approfondir cette concern en utilisant non seulement la sonde que nous avons conçue, mais également d’autres molécules utilisées depuis des décennies dans la photochimie inorganique”, a-t-il déclaré. “L’idée était de trouver un contrôle négatif, une molécule qui ne se lierait pas à la bêta-amyloïde. Mais ce que nous avons découvert, c’est que ces molécules dont nous ne nous attendions pas à ce qu’elles se lient à la bêta-amyloïde s’y sont en fait liées avec une affinité décente..”
Martí a déclaré que les résultats auront également un influence sur l’étude de “de nombreuses maladies associées à d’autres forms d’amyloïdes : la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), le diabète de style 2, l’amylose systémique”.
Comprendre les mécanismes de liaison des protéines amyloïdes est également utile pour étudier les amyloïdes non pathogènes et leurs programs potentielles dans le développement de médicaments et la science des matériaux.
“Il existe des amyloïdes fonctionnels que notre corps et d’autres organismes produisent pour différentes raisons qui ne sont pas associées à des maladies”, a déclaré Martí. “Il y a des organismes qui produisent des amyloïdes qui ont des effets antibactériens. Il y a des organismes qui produisent des amyloïdes à des fins structurelles, pour créer des barrières, et d’autres qui utilisent des amyloïdes pour le stockage chimique. L’étude des amyloïdes non pathogènes est un domaine scientifique émergent, c’est donc une autre voie que nos découvertes peuvent aider à développer.”
La National Science Foundation (2102563) et la famille de feu le professeur Donald DuPré, ancien élève de Rice né à Houston et ancien professeur de chimie à l’Université de Louisville, ont soutenu la recherche.