La bactérie Yersinia est à l’origine de diverses maladies humaines et animales, la in addition notoire étant la peste, causée par Yersinia pestis. Un mum or dad, Yersinia pseudotuberculosis, provoque des maladies gastro-intestinales et est moins mortel mais infecte naturellement les souris et les humains, ce qui en fait un modèle utile pour étudier ses interactions avec le système immunitaire.
Ces deux agents pathogènes, ainsi qu’un troisième cousin proche, Y. enterocolitica, qui affecte les porcs et peut provoquer des maladies d’origine alimentaire si les gens consomment de la viande infectée, ont de nombreux features en commun, en particulier leur capacité à interférer avec la capacité de réponse du système immunitaire. à l’infection.
L’agent pathogène de la peste est transmissible par le sang et transmis par des puces infectées. L’infection par les deux autres dépend de l’ingestion. Pourtant, la plupart des travaux sur le terrain se sont concentrés sur les interactions de Yersinia avec les tissus lymphoïdes, plutôt que sur l’intestin. Une nouvelle étude sur Y. pseudotuberculosis menée par une équipe de la Penn’s University of Veterinary Drugs et publiée dans Nature Microbiology démontre qu’en réponse à une infection, le système immunitaire de l’hôte forme de petites lésions isolées dans les intestins appelées granulomes. C’est la première fois que ces collections organisées de cellules immunitaires sont trouvées dans les intestins en réponse à des infections à Yersinia.
L’équipe a ensuite montré que les monocytes, un style de cellule immunitaire, entretiennent ces granulomes. Sans eux, les granulomes se sont détériorés, permettant aux souris d’être dépassées par Yersinia.
“Nos données révèlent un web site auparavant méconnu où Yersinia peut coloniser et où le système immunitaire est engagé”, déclare Igor Brodsky, auteur principal des travaux et professeur et titulaire de la chaire de pathobiologie à Penn Vet. “Ces granulomes se forment afin de contrôler l’infection bactérienne dans les intestins. Et nous montrons que s’ils ne se forment pas ou ne se maintiennent pas, les bactéries sont capables de surmonter le contrôle du système immunitaire et de provoquer une infection systémique in addition importante.”
Les résultats ont des implications pour le développement de nouvelles thérapies qui tirent parti du système immunitaire de l’hôte, dit Brodsky. Un médicament qui exploite le pouvoir des cellules immunitaires non seulement pour contrôler Yersinia, mais aussi pour surmonter ses défenses, disent-ils, pourrait potentiellement éliminer complètement l’agent pathogène.
Un nouveau champ de bataille
Y. pestis, Y. pseudotuberculosis et Y. enterocolitica partagent une capacité aiguë à échapper à la détection immunitaire.
“Dans les trois bacterial infections à Yersinia, une caractéristique est qu’elles colonisent les tissus lymphoïdes et sont capables d’échapper au contrôle immunitaire et de se répliquer, de provoquer des maladies et de se propager”, a déclaré Brodsky.
Des études antérieures avaient montré que Yersinia provoquait la formation de granulomes dans les ganglions lymphatiques et la charge, mais ne les avait jamais observés dans les intestins jusqu’à ce que Daniel Sorobetea, chercheur dans le groupe de Brodsky, analyze de furthermore près les intestins de souris infectées par Y. pseudotuberculosis..
“Parce qu’il s’agit d’un agent pathogène acquis par voie orale, nous nous sommes intéressés au comportement de la bactérie dans les intestins”, explique Brodsky. “Daniel a fait cette première observation selon laquelle, suite à une infection à Yersinia pseudotuberculosis, il y avait des lésions macroscopiquement visibles sur toute la longueur de l’intestin qui n’avaient jamais été décrites auparavant.”
L’équipe de recherche, comprenant Sorobetea et furthermore tard Rina Matsuda, doctorante au laboratoire, a constaté que ces mêmes lésions étaient présentes lorsque des souris étaient infectées par Y. enterocolitica, se formant dans les cinq jours suivant une infection.
Une biopsie des tissus intestinaux a confirmé que les lésions étaient un style de granulome, connu sous le nom de pyogranulome, composé d’une variété de cellules immunitaires, y compris des monocytes et des neutrophiles, un autre style de globule blanc qui fait partie de la ligne de entrance de l’organisme dans la lutte contre bactéries et virus.
Les granulomes se forment dans d’autres maladies qui impliquent une infection chronique, y compris la tuberculose, pour laquelle Y. pseudotuberculosis est nommé. Un peu paradoxalement, ces granulomes – bien qu’essentiels dans le contrôle de l’infection en bloquant l’agent infectieux – maintiennent également une inhabitants de l’agent pathogène à l’intérieur de ces murs.
L’équipe a voulu comprendre comment ces granulomes se formaient et se maintenaient à la fois, en travaillant avec des souris dépourvues de monocytes ainsi qu’avec des animaux traités avec un anticorps qui épuise les monocytes. Chez les animaux dépourvus de monocytes “ces granulomes, avec leur architecture distincte, ne se formeraient pas”, explique Brodsky.
Au lieu de cela, un abcès as well as désorganisé et nécrotique s’est développé, les neutrophiles n’ont pas été activés et les souris étaient moins capables de contrôler les bactéries envahissantes. Ces animaux ont connu des niveaux plus élevés de bactéries dans leurs intestins et ont succombé à leurs bacterial infections.
Les bases de l’avenir
Les chercheurs pensent que les monocytes sont responsables du recrutement des neutrophiles sur le website de l’infection et lancent ainsi la formation du granulome, aidant à contrôler la bactérie. Ce rôle de premier prepare pour les monocytes pourrait exister au-delà des intestins, pensent les chercheurs.
“Nous émettons l’hypothèse qu’il s’agit également d’un rôle général pour les monocytes dans d’autres tissus”, déclare Brodsky.
Mais les découvertes indiquent également que les intestins sont un web site clé d’engagement entre le système immunitaire et Yersinia.
“Avant cette étude, nous savions que les plaques de Peyer étaient le site principal où le corps interagit avec l’environnement extérieur à travers le tissu muqueux des intestins”, explique Brodsky. Les plaques de Peyer sont de petites zones de tissu lymphoïde présentes dans les intestins qui servent à réguler le microbiome et à repousser les infections.
Dans les travaux futurs, Brodsky et ses collègues espèrent continuer à reconstituer le mécanisme par lequel les monocytes et les neutrophiles contiennent les bactéries, un effort qu’ils poursuivent en collaboration avec le laboratoire de Sunny Shin du département de microbiologie de la Perelman University of Drugs.
Une meilleure compréhension des voies moléculaires qui régulent cette réponse immunitaire pourrait un jour offrir des percées dans les thérapies immunitaires dirigées sur l’hôte, par lesquelles un médicament pourrait faire pencher la balance en faveur du système immunitaire de l’hôte, libérant sa puissance pour éradiquer complètement la bactérie plutôt que les regroupant simplement dans des granulomes.
“Ces thérapies ont provoqué une explosion d’excitation dans le domaine du most cancers”, dit Brodsky, “l’idée de revigorer le système immunitaire. Conceptuellement, nous pouvons également réfléchir à la façon d’amadouer le système immunitaire pour qu’il soit revigoré pour attaquer les agents pathogènes dans ces contextes de maladie chronique. infection aussi.”
Igor E. Brodsky est professeur Robert R. Marshak et directeur du département de pathobiologie de l’école de médecine vétérinaire de l’Université de Pennsylvanie.
Rina Matsuda est doctorante au laboratoire Brodsky de la Penn’s University of Veterinary Drugs.
Daniel Sorobetea est chercheur au laboratoire Brodsky de la Penn’s College of Veterinary Drugs.
Brodsky, Matsuda et Sorobetea ont co-écrit l’étude avec Stefan T. Peterson de Penn Vet, James P. Grayczyk, Indira Rao, Elise Krespan, Matthew Lanza, Charles-Antoine Assenmacher, Daniel P. Beiting et Enrico Radaelli et Matthias Mack de l’hôpital universitaire de Ratisbonne. Brodsky est l’auteur principal, et Matsuda et Sorobetea étaient les co-premiers auteurs.
L’étude a été soutenue par les Nationwide Institutes of Health and fitness (subventions AI128530, AI1139102A1, DK123528, AI160741-01, AI141393-2 et AI164655), Burroughs Wellcome Fund, Foundation Blanceflor Postdoctoral Scholarship, Swedish Culture for Health-related Investigate, Sweden-The us Basis J Prix Sigfrid Edström, Mark Basis et Prix GRFP de la Countrywide Science Foundation.