La thérapie basée sur l'ARN est prometteuse contre les tumeurs cérébrales agressives de l'enfance chez la souris

Cibler une séquence d'ARN non codante peut aider à réduire les tumeurs causées par un form agressif de most cancers du cerveau chez les enfants, selon une nouvelle recherche sur la souris rapportée le 8 mars dans Mobile Experiences par les enquêteurs du Johns Hopkins Kimmel Most cancers Heart.

Le médulloblastome est le variety de most cancers malin du cerveau le furthermore courant chez les enfants. La forme la as well as agressive et la moreover difficile à traiter de la maladie est le médulloblastome du groupe 3, souvent mortel. En ciblant du matériel génétique extensive et non codant appelé ARN-lnc qui pilote l'expression de gènes responsables du cancer, l'auteur principal de l'étude, Ranjan Perera, Ph.D. directeur du Centre de biologie de l'ARN à l'hôpital pour enfants Johns Hopkins de St. Petersburg, en Floride, et ses collègues ont démontré une nouvelle approche innovante qui réduit les tumeurs du médulloblastome du groupe 3 chez la souris.

“Le médulloblastome du groupe 3 est très agressif et il n'existe actuellement aucun traitement ciblé”, explique Perera, qui a une affiliation principale au département de neurochirurgie, est membre du Johns Hopkins Kimmel Most cancers Center et professeur agrégé d'oncologie au École de médecine de l'Université Johns Hopkins. Il est également scientifique principal à l'Institut du most cancers et des difficulties sanguins de l'hôpital Johns Hopkins All Children's et a une affiliation secondaire avec l'Institut de recherche biomédicale fondamentale de l'hôpital. “Notre nouvelle approche thérapeutique basée sur l'ARN non codant pourrait répondre à un besoin urgent de nouveaux traitements pour cette maladie dévastatrice chez les enfants.”

L'ARN agit comme un modèle pour construire des protéines sur la foundation d'guidelines codées dans l'ADN. Jusqu'à récemment, les scientifiques pensaient que 97 % de l'ARN était « indésirable », car seulement 3 % sont utilisés pour construire des protéines. Cependant, les scientifiques ont réalisé que les étendues non codantes pour les protéines de l’ARN contrôlent l’expression des gènes. Une étude précédente de Perera et ses collègues a montré qu'une longue séquence d'ARN non codante appelée lnc-HLX-2-7 contribue à la croissance des tumeurs du médulloblastome du groupe 3 en se liant à un promoteur d'ADN qui augmente l'expression des gènes responsables du cancer. Les promoteurs sont des étendues d'ADN non codantes pour les gènes, adjacentes aux gènes, qui agissent comme des interrupteurs qui les activent.

La nouvelle étude fournit des détails supplémentaires montrant que lnc-HLX-2-7 se lie spécifiquement à la région promotrice HLX de l'ADN, augmentant l'expression du gène HLX et provoquant la croissance de la tumeur. HLX déclenche la croissance tumorale en se liant aux régions promotrices de plusieurs autres gènes cancérigènes, augmentant ainsi leur expression. Un gène dont HLX augmente l'expression est MYC, qui augmente également l'expression de plusieurs autres gènes cancérigènes, provoquant une cascade d'activité qui accélère la croissance des tumeurs du médulloblastome du groupe 3.

Perera et son équipe ont développé un traitement intraveineux pour empêcher lnc-HLX-2-7 de se lier au promoteur HLX afin d'arrêter cette cascade d'expression des gènes du cancer. Ils ont assemblé une séquence de nucléotides (appelés oligonucléotides antisens), les éléments constitutifs de l'ARN, qui peuvent se lier aux nucléotides correspondants qui composent lnc-HLX-2-7, l'empêchant de se lier au promoteur HLX dans l'ADN et conduisant à sa destruction. Ils ont recouvert la séquence de particules microscopiques appelées nanoparticules d'oxyde de cérium pour protéger le lnc-HLX-2-7 jusqu'à ce qu'il atteigne sa cible.

Lorsque l’équipe a traité un modèle murin de médulloblastome du groupe 3 avec la thérapie intraveineuse expérimentale, elle a réduit la croissance tumorale de 40 à 50 %. L'ajout de cisplatine, un médicament chimiothérapeutique actuellement utilisé pour traiter les médulloblastomes, parallèlement à la nouvelle thérapie, a entraîné une diminution encore plus importante des tumeurs et a prolongé la survie des animaux. La thérapie combinée a prolongé la vie des animaux d'environ 84 jours, contre une augmentation de 44 jours de la survie avec le lnc-HLX-2-7 seul.

“Lorsque vous combinez les deux traitements, vous constatez des effets spectaculaires”, explique Perera.

Perera et ses collègues collaboreront avec les neurochirurgiens de Johns Hopkins pour planifier des études sur la thérapie chez l'homme afin de tester davantage sa sécurité et son efficacité.

“Comprendre pourquoi MYC est élevé dans ces tumeurs est extrêmement significant, et ce nouveau lien avec HLX fournit des informations qui ouvrent de nouvelles possibilités thérapeutiques”, déclare Charles Eberhart, MD, Ph.D. co-auteur de l'étude et chercheur au Kimmel Most cancers Center. neuropathologie et pathologie ophtalmique et professeur d'oncologie et de pathologie à la faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins.

Le travail a été soutenu par le projet Schamroth, financé par la Ian's Friends Foundation, la Hough Family Foundation, les National Institutes of Health and fitness (subvention P30 CA006973), le National Cancer Institute (subventions 5P30CA030199, R01NS124668-01A1 et R35NS122339) et un CPRIT. Prix ​​​​érudit du MD Anderson Cancer Heart.

Les co-auteurs de l'étude étaient Keisuke Katsushima, Kandarp Joshi, Menglang Yuan, Stacie Stapleton et George Jallo de Johns Hopkins. D'autres auteurs provenaient de l'Université du Delaware  l'Université de Floride centrale, Orlando Institut Curie de l'Université PSL à Paris Centre de lutte contre le most cancers pour enfants du Texas, Houston  Collège de médecine Baylor, Houston  et le centre médical de l'université Columbia, à New York.