Une récente réémergence et une épidémie de Mpox ont ramené les poxvirus en tant que menace pour la santé publique, soulignant un crucial manque de connaissances à leur base. Aujourd’hui, une équipe de chercheurs de l’Institut des sciences et systems d’Autriche (ISTA) a levé les mystères de l’architecture du noyau poxviral en combinant diverses techniques de microscopie cryoélectronique avec la modélisation moléculaire. Les résultats, publiés dans Character Structural Molecular Biology, pourraient faciliter les recherches futures sur les traitements ciblant le noyau du poxvirus.
Le virus de la variole, le poxvirus le as well as connu et l#39un des virus les as well as mortels à avoir touché l#39homme, a fait des ravages en provoquant la variole jusqu#39à son éradication en 1980. L#39éradication a réussi grâce à une vaste campagne de vaccination utilisant un autre poxvirus, le bien nommé virus de la vaccinie. La réémergence et l’épidémie du virus Mpox en 2022-2023 nous ont rappelé une fois de as well as que les virus trouvent le moyen de revenir au leading prepare en tant que menaces pour la santé publique. Il est essential de noter que cela a mis en lumière les thoughts fondamentales sur les poxvirus qui restent sans réponse à ce jour.
L’une de ces issues fondamentales est littéralement au cœur du problème : « Nous savons que pour que les poxvirus soient infectieux, leur noyau viral doit être correctement formé. Mais de quoi est constitué ce noyau poxviral et remark ses composants individuels sont-ils constitués ? ensemble et fonctionner ? » » demande le professeur adjoint de l#39ISTA Florian Schur, l#39auteur correspondant de l#39étude. Schur et son équipe mettent désormais le doigt sur le chaînon manquant : une protéine appelée A10. Il est intéressant de noter que l’A10 est commun à tous les poxvirus cliniquement pertinents. De moreover, les chercheurs ont découvert que l’A10 agit comme l’un des principaux éléments constitutifs du noyau poxviral. Ces connaissances pourraient être déterminantes pour les recherches futures sur les traitements ciblant le noyau poxviral.
« Les methods cryo-EM les additionally avancées disponibles aujourd#39hui »
Le noyau viral est l’un des facteurs communs à toutes les formes infectieuses de poxvirus. « Des expériences antérieures en virologie, biochimie et génétique ont suggéré plusieurs protéines principales candidates pour les poxvirus, mais aucune construction dérivée expérimentalement n#39était disponible », explique Julia Datler, doctorante à l#39ISTA, l#39une des co-premiers auteurs de l#39étude. Ainsi, l’équipe a commencé par prédire informatiquement les modèles des principales protéines candidates, en utilisant le désormais célèbre outil de modélisation moléculaire basé sur l’IA, AlphaFold. Parallèlement, Datler posait les bases biochimiques et structurelles du projet en s#39appuyant sur sa formation en virologie et sur la principale knowledge du groupe Schur : la microscopie électronique cryogénique, ou cryo-EM en abrégé. « Nous avons intégré bon nombre des methods cryo-EM les as well as avancées disponibles aujourd#39hui avec la modélisation moléculaire AlphaFold. Cela nous a donné, pour la première fois, une vue globale détaillée du noyau poxviral – le « sûr » ou le « bioréacteur » à l#39intérieur du virus qui enferme le génome viral et le libère dans les cellules infectées », explique Schur. « C#39était un peu un pari, mais nous avons finalement réussi à trouver la bonne combinaison de methods pour examiner cette concern complexe », explique le postdoctorant Jesse Hansen, co-leading auteur de l#39étude dont l#39skills dans diverses strategies de biologie structurale et méthodes de traitement d#39photographs a été déterminant pour le projet.
Une vue globale en 3D du poxvirus
Les chercheurs de l#39ISTA ont examiné les virions matures du virus de la vaccine « vivants » et les noyaux poxviraux purifiés sous tous les angles possibles, littéralement. « Nous avons combiné la cryo-EM à particule special « classique », la tomographie cryoélectronique, la moyenne des sous-tomogrammes et l#39analyse AlphaFold pour obtenir une vue globale du noyau poxviral », explique Datler. Grâce à la cryo-tomographie électronique, les chercheurs peuvent reconstituer des volumes 3D d’un échantillon biologique aussi gros qu’un virus entier en acquérant des images tout en inclinant progressivement l’échantillon. « C#39est comme faire un scanner du virus », explique Hansen. « La tomographie cryoélectronique, la » spécialité « de notre laboratoire, nous a permis d#39obtenir des résolutions au niveau nanométrique de l#39ensemble du virus, de son noyau et de son intérieur », explique Schur. De furthermore, les chercheurs ont pu adapter les modèles AlphaFold aux formes observées comme un puzzle et identifier les molécules qui constituent le noyau du poxvirus. Parmi celles-ci, la protéine centrale candidate A10 s’est démarquée comme l’un des composants majeurs. « Nous avons constaté que l#39A10 définit les éléments structurels clés du noyau des poxvirus », explique Datler. Schur ajoute : « Ces résultats constituent une excellente ressource pour interpréter des éléments de données structurelles et virologiques générés au cours des dernières décennies. »
Un chemin difficile pour découvrir les noyaux poxviraux
Le chemin vers ces découvertes était presque simple. « Dès le début, nous avons dû trouver notre propre voie », explique Datler. Tirant parti de son skills en biochimie, virologie et biologie structurale, Datler a isolé, propagé et purifié des échantillons du virus de la vaccine et a établi les protocoles pour purifier le noyau viral complet, tout en optimisant ces échantillons pour les études structurelles. « Sur le strategy structurel, il était extrêmement difficile d#39étudier ces noyaux de virus. Mais heureusement, notre persévérance et notre optimisme ont porté leurs fruits », explique Hansen.
Les chercheurs de l#39ISTA sont convaincus que leurs résultats pourraient fournir une plate-forme de connaissances pour les futures thérapies visant à cibler les noyaux poxviraux. « Par exemple, on pourrait penser à des médicaments qui empêchent le noyau de s#39assembler – ou même de se désassembler et de libérer l#39ADN viral pendant l#39infection. En fin de compte, la recherche fondamentale sur les virus, comme celle menée ici, nous permet d#39être mieux préparés contre d#39éventuelles futures épidémies virales », » conclut Schur.
