Le lupus érythémateux systémique (LED) est une maladie automobile-immune dans laquelle le système immunitaire, qui protège normalement l'organisme contre les microbes envahisseurs, se retourne contre les propres cellules de l'organisme. Cette attaque auto-immune peut affecter n’importe quel organe et les individuals développent généralement des éruptions cutanées, des inflammations articulaires, des caillots sanguins, une insuffisance rénale, des maladies cardiaques, de la fatigue et des problèmes psychiatriques. À ce jour, il n’existe aucun remède contre le LES et les patients sont traités avec des médicaments immunosuppresseurs entraînant des effets secondaires considérables.
Un groupe de chercheurs dirigé par Min Ae Lee-Kirsch du Département de pédiatrie de la Faculté de médecine de l'Université technologique de Dresde (Allemagne), a étudié quatre sufferers de deux familles qui ont développé des symptômes de LED au cours des premières années de leur vie. Comme la survenue familiale du LED chez les jeunes enfants est très inhabituelle, son équipe a recherché une trigger génétique primaire et a découvert une mutation du gène UNC93B1 chez tous les membres de la famille affectés. UNC93B1 est une protéine structurelle traversant la membrane, nécessaire à la maturation et au trafic d'un groupe de récepteurs qui jouent un rôle essential dans la défense contre les infections virales. Ces récepteurs reconnaissent le composant acide nucléique du virus et activent les interférons de type I, qui chargent les cellules de combattre une infection virale. Cependant, les acides nucléiques, tels que l’ADN et l’ARN, ne se trouvent pas seulement dans les virus, mais également dans toutes les cellules du corps humain. Cela signifie que le système immunitaire doit être capable de distinguer les acides nucléiques étrangers des acides nucléiques propres.
Les mutations UNC93B1 identifiées conduisent à une suractivation sélective de TLR7, l'un des récepteurs régulés par UNC93B1 qui reconnaît spécifiquement l'ARN, conduisant à une reconnaissance erronée de l'car-ARN avec une surproduction incontrôlée d'interféron de style I. Il en résulte une attaque immunitaire contre les cellules normales qui déclenche ensuite une inflammation. De moreover, cela stimule également la survie des cellules B automobile-réactives qui produisent des automobile-anticorps dirigés contre les propres cellules de l’organisme, alimentant ainsi l’attaque automobile-immune. Ces résultats démontrent que UNC93B1 contrôle l'activité de récepteurs d'acide nucléique spécifiques, tels que TLR7, empêchant ainsi l'vehicle-immunité.
Remarquablement, les personnes dépourvues de UNC93B1 fonctionnel sont sujettes aux bacterial infections virales d’évolution grave, telles que l’encéphalite à virus herpès simplex et le COVID-19 sévère, soulignant le rôle essentiel de UNC93B1 pour un système immunitaire sain.
Les résultats de cette étude sont également d'value clinique en ce qui concerne le développement de nouvelles thérapies ciblées pour les clients atteints de formes courantes de LED, qui présentent souvent des signes de suractivation de la voie TLR7. Le professeur Lee-Kirsch déclare : « Notre étude démontre un lien de causalité immediate entre un axe UNC93B1/TLR7 hyperactif et la pathogenèse du lupus et indique que le blocage de TLR7 hyperactif pourrait être thérapeutiquement efficace. En tant que tel, nos résultats devraient accélérer le développement ultérieur d'inhibiteurs de TLR7 pour individuals atteints de LED et de maladies car-immunes associées.
L'étude a été financée en partie par la Fondation allemande pour la recherche (Deutsche DFG) et le ministère fédéral allemand de l'Éducation et de la Recherche (Bundesministerium für Bildung und Forschung BMBF).
Les résultats ont été publiés dans Science Immunology en model anticipée le 11 janvier 2024.
