L’une des avancées importantes qui ont permis de programmer ou de reprogrammer le destin cellulaire as well as efficacement et avec une plus grande fidélité dans une assiette a été de découvrir remark utiliser un petit ensemble de cowboys moléculaires appelés facteurs de transcription pionniers (TF).
Chaque cellule de notre corps contient as well as de 200 facteurs de transcription exprimés à l’intérieur, qui parcourent l’hélice de l’ADN et ordonnent à des gènes spécifiques de s’activer et de se désactiver. Au cours des premiers stades du développement fœtal, un petit sous-ensemble de TF « pionniers » agissent à l’intérieur de nos cellules précurseurs, les conduisant à fabriquer des cellules matures qui deviennent des functions de la colonne vertébrale, du cœur, du foie, and so on.
L’identification des TF pionniers pluripotents clés a aidé les chercheurs à apprendre à fabriquer des cellules souches pluripotentes induites à partir de n’importe quel sort de cellules adultes, qui pourraient ensuite être chargées de fabriquer d’autres varieties de cellules, formant ainsi des organoïdes capables d’imiter le tissu organique fonctionnel. De moreover, les TF pionniers spécifiques à un tissu peuvent reprogrammer directement un form de cellule adulte en un form de cellule ciblé sans passer par un état pluripotent.
Actuellement, il existe un intérêt considérable pour la generation de cellules cibles thérapeutiques à partir d’une reprogrammation pionnière de la peau ou d’autres cellules somatiques accessibles par l’intermédiaire du TF, automobile elles sont très prometteuses pour la modélisation personnalisée des maladies et la médecine régénérative. Cependant, un défi majeur consiste à parvenir à une répression génétique suffisante du variety cellulaire d'origine, vehicle une répression inadéquate conduit souvent à la formation de cellules « sans problem » ou de cellules hybrides, limitant ainsi les programs traductionnelles.
Aujourd’hui, une étude publiée en ligne le 10 janvier 2024 dans Molecular Mobile révèle de nouveaux détails importants sur la manière dont les TF pionniers accomplissent leur travail critical.
« À mesure que nous acquérons une compréhension furthermore complète des mécanismes sous-jacents à la répression génétique pionnière médiée par le TF, cela améliorera considérablement la manipulation précise du destin cellulaire dans la programmation et la reprogrammation cellulaires », déclare Makiko Iwafuchi, PhD, membre de la Division de biologie du développement. et le Centre de médecine des cellules souches et organoïdes des enfants de Cincinnati.
Le premier auteur, Satoshi Matsui, PhD, et Iwafuchi ont collaboré avec Hee-Woong Lim, PhD, co-auteur principal et membre de la Division d'informatique biomédicale, sur l'étude.
Jusqu’à cette étude, la plupart des experts pensaient que les TF pionniers fonctionnaient principalement en activant des gènes pour envoyer les cellules vers leur destin ultime. Cependant, les scientifiques ont appris que notre programmation génétique regorge de voies choices, qui doivent être activement fermées.
Alors, remark le corps s’assure-t-il que les cellules précurseurs suivent systématiquement le bon chemin ? Il s’avère que les TF pionniers font additionally que pousser les cellules dans la path souhaitée. Lorsqu'ils fonctionnent correctement, ces cowboys avancent et coupent les chemins alternatifs afin que les cellules en développement continuent à se développer comme prévu.
Qui sont ces pionniers ?
L'équipe des enfants de Cincinnati a établi un nouveau modèle d'interférence CRISPR (CRISPRi) pour explorer remark le facteur de transcription pionnier FOXA contrôle la différenciation de l'endoderme humain au cours du développement du foie, et remark le facteur de transcription pionnier OCT4 impact le comportement des cellules souches pluripotentes.
Ils ont découvert que lorsque la fonction de FOXA était perturbée, les cellules suivaient plusieurs voies de développement. Mais lorsque FOXA fonctionnait normalement, les cellules restaient sur la bonne voie. Ceci a permis à l'équipe de conclure que FOXA empêche la lignée different et l'expression précoce des gènes.
L’équipe a ensuite montré que FOXA obtenait de l’aide pour réprimer l’accès à des voies options à partir d’un autre facteur de transcription appelé PRDM1 et d’autres répresseurs épigénétiques. Pendant ce temps, dans les cellules pluripotentes, le facteur de transcription pionnier OCT4 remplit une fonction de répression similaire en s'associant à un facteur de transcription apparenté appelé PRDM14.
Le rôle central de FOXA et sa capacité à réprimer les voies de développement étaient des découvertes inattendues et critiques qui pourraient influencer les futures études sur la reprogrammation des organoïdes et des cellules, explique Iwafuchi.
La découverte d’une relation similaire avec OCT4 constituait une autre preuve de strategy importante, auto ce facteur de transcription était déjà connu pour faire partie des TF pionniers permettant la reprogrammation de cellules somatiques en cellules souches pluripotentes.
Prochaines étapes
Maintenant que les chercheurs ont montré que deux TF pionniers se coordonnent avec les TF PRDM pour préserver le destin cellulaire, il semble probable que d’autres TF entretiennent des relations similaires. À mesure que ces équipes TF seront identifiées, il deviendra peut-être feasible de produire des organoïdes et d’autres tissus modifiés en volumes additionally importants avec des degrés moreover élevés de cohérence et de fidélité – des étapes qui seront importantes pour faire évoluer la technologie.
