Les chercheurs ont étudié le facteur de transcription SREBP, un régulateur essentiel de la biosynthèse des lipides. Les protéines précurseurs SREBP, situées dans le réticulum endoplasmique (RE) de la cellule, sont transportées à travers l#39appareil de Golgi jusqu#39au noyau. Ici, ils favorisent la transcription des gènes associés à la biosynthèse des lipides, jouant un rôle central dans la régulation du cholestérol. SREBP-1c, membre spécifique de la famille SREBP, est connu pour activer la synthèse des acides gras. Il est intéressant de noter que ce processus est inhibé par les acides gras polyinsaturés. Le mécanisme actual derrière cette régulation reste cependant à élucider.
L#39équipe de recherche a élucidé un nouveau mécanisme de clivage de SREBP-1c, une protéine impliquée dans la synthèse des acides gras, et a confirmé sa régulation par les acides gras. Le clivage de SREBP-1c se produit dans le réticulum endoplasmique, avec la protéase rhomboïde RHBDL4, située dans la membrane du RE, identifiée comme une nouvelle enzyme de clivage pour SREBP-1c. Ce processus de clivage est activé par les acides gras saturés et désactivé par les acides gras polyinsaturés, ce qui suggère que l#39activité de RHBDL4 est modulée par le variety d#39acide gras. De additionally, l’équipe a découvert un mécanisme exclusive par lequel le complexe VCP extrait la protéine SREBP-1c clivée du réticulum endoplasmique. Dans le foie de souris déficientes en gène RHBDL4 et nourries avec un régime riche en graisses et en cholestérol, l’activation du clivage de SREBP-1c a été supprimée. Cela a inhibé l#39expression d#39un groupe de gènes cibles impliqués dans la synthèse des acides gras, la synthèse et l#39absorption des acides gras polyinsaturés et la sécrétion de lipoprotéines, ce qui a amélioré la physiopathologie du foie gras, comme observé chez les souris de form sauvage.
La voie RHBDL4-SREBP-1c, découverte dans cette étude, représente un mécanisme d#39homéostasie lipidique régulé par les acides gras. Cette découverte révolutionnaire devrait ouvrir la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les difficulties métaboliques et les maladies liées au mode de vie résultant d#39un métabolisme lipidique anormal.
Ce travail a été soutenu par le programme de subventions pour la recherche scientifique dans les domaines innovants (sociologie cellulaire de l#39swelling) JP17H06395 (à HS), la recherche scientifique (A) 15H02541 et 18H04051 (à HS) et la recherche scientifique (C) 16K01811 et 19K11737. (à S.-IH) du ministère de la Science, de l#39Éducation, de la Lifestyle et de la Technologie du Japon Numéro de subvention AMED-CREST 16gm0910003h0002 (à HS) de l#39Agence japonaise pour la recherche et le développement médical, AMED et Ono Health-related Analysis Basis (à S.-IH).
